因果多模态人工智能用于个性化化学敏感性预测

# 基于因果多模态人工智能的个性化化疗敏感性预测
来源：https://arxiv.org/html/2609.13567  
Dhruva Biswas1, Jeroen Berrevoets1, Alec McClean1, Linus Bao1, Jungkyu Park1, Ken G\. Zeng1, Joseph Cappadona1, Cerise Tang1, Chuwen Liu1, Bartosz Machura1, Yin Wu2,3, Valerie Speirs4,5, Hatem Soliman6, Rohit Bhargava7,8, Sheheryar Kabraji9, Thaer Khoury9, David Page10,11, Brian Piening10,11, Carlo Bifulco10,11, Claudia Meurs12, Pieter Westenend12, Sylvie Chabaud13, Jerome Lemonnier14, Paul H\. Cottu15, Florence Dalenc16, Fabrice Andre17, Frederique Madeleine Penault\-Llorca18, Thomas Bachelot19, Frederick Howard20, Francisco J\. Esteva21, Kevin Kalinsky22, Lajos Pusztai23, Jan Witowski1, Krzysztof J\. Geras1,†\dagger  
1Ataraxis AI, New York, NY, USA\.  
2Centre for Inflammation Biology and Cancer Immunology, King’s College London, London, UK\.  
3Department of Medical Oncology, Guy’s Hospital, London, UK\.  
4School of Medicine, Medical Sciences and Nutrition, University of Aberdeen, Aberdeen, UK\.  
5Aberdeen Cancer Centre, University of Aberdeen, Aberdeen, UK\.  
6Department of Breast Oncology, H\. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL, USA\.  
7Department of Pathology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA\.  
8Magee\-Womens Hospital of UPMC, Pittsburgh, PA, USA\.  
9Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Buffalo, NY, USA\.  
10Providence Genomics, Portland, OR, USA\.  
11Earle A\. Chiles Research Institute, Providence Cancer Institute, Portland, OR, USA\.  
12Laboratory of Pathology, Dordrecht, Netherlands\.  
13Department of Clinical Research and Innovation, Centre Léon Bérard, Lyon, France\.  
14R&D Unicancer, Paris, France\.  
15Medical Oncology, Institut Curie, Université, Paris, France\.  
16Institut Claudius Regaud, IUCT\-Oncopole, Toulouse, France\.  
17Gustave Roussy and Paris\-Saclay University, Villejuif, France\.  
18Centre Jean Perrin, Université Clermont Auvergne, INSERM U1240, Clermont\-Ferrand, France\.  
19Medical Oncology Department, Centre Léon Bérard, Lyon, France\.  
20University of Chicago, Chicago, IL, USA\.  
21Northwell Health, New York, NY, USA\.  
22Winship Cancer Institute of Emory University, Atlanta, GA, USA\.  
23Yale Cancer Center, New Haven, CT, USA\.  
†\dagger通讯作者：Krzysztof J\. Geras\。

###### 摘要
化疗能改善部分乳腺癌患者的生存，但医生无法可靠地预测哪些患者受益。目前指南依赖复发评分作为治疗获益的替代指标，这可能导致化疗过度使用。我们提出了一种因果多模态人工智能模型，利用常规收集的病理和临床信息预测个性化化疗敏感性。该模型基于一个包含9,141名患者（12个队列，9个国家）的跨国数据集开发，并在另外1,994名患者（5个队列，3个国家）的数据上进行评估。模型为每位患者生成了治疗特异性复发概率，校准近乎完美，并在5年和10年随访期内均展现出强大的预后区分能力。此外，其化疗获益预测表现出稳健的预测性能，优于现有的基于复发评分的检测方法。与标准治疗方案相比，使用该模型辅助个性化治疗决策，可在实现相同无复发生率的同时，将接受化疗的患者数量减少30%。预测对化疗高度敏感的肿瘤在增殖、细胞周期进展和复制应激方面显示出一致的分子和形态学程序。该模型的预测能力能零样本迁移到非乳腺癌，表明我们的因果多模态人工智能方法可能为预测跨癌种治疗结局提供一种通用策略。

### 1 引言
乳腺癌是全球女性最常见的确诊癌症\[1 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib1)\]。激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-\-）乳腺癌约占所有病例的70%\[2 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib5)\]，所有患者均需接受辅助内分泌治疗（ET）\[3 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib7)\]。具有里程碑意义的临床试验证明，添加辅助化疗——即化疗内分泌治疗（CET）——能进一步改善生存结局\[4 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib9),5 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib8)\]。然而，化疗的生存获益在个体间差异巨大\[6 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib6)\]。此外，化疗可能带来的边际获益必须与治疗相关毒性仔细权衡\[7 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib10)\]。因此，准确地个性化估算辅助化疗获益对于指导早期乳腺癌患者的治疗决策至关重要。精准肿瘤学旨在解决这一挑战\[8 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib11),9 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib14)\]，从而减少乳腺癌的过度治疗\[10 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib33)\]。临床指南推荐使用旨在估算复发风险的基因组检测来指导化疗决策\[3 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib7)\]。所有市售检测最初都是作为预后工具开发和验证的：21基因复发评分（Oncotype DX；NSABP B-14\[11 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib12)\]）和50基因复发风险评分（PAM50/Prosigna；ATAC和ABCSG-8\[12 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib114),13 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib115)\]）是在仅接受ET的试验队列中开发的，而70基因特征（MammaPrint）则是在接受异质性辅助治疗的连续单中心系列患者中开发的\[14 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib119)\]。随后，对随机试验的事后分析表明，21基因复发评分与化疗获益相关\[15 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib117),16 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib118)\]，大型前瞻性试验随后显示，对基因组风险低的患者降低化疗强度平均不会恶化结局：针对21基因检测的TAILORx和RxPONDER试验（分别针对淋巴结阴性和阳性患者）\[17 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib13),18 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib15)\]，针对70基因检测的MINDACT试验（针对临床高风险患者）\[19 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib120),20 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib121)\]，以及最近的针对50基因检测的OPTIMA试验（针对最多有九个阳性淋巴结的临床高风险患者）\[21 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib116)\]。然而，复发风险和化疗敏感性是肿瘤的两个不同属性\[22 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib66),23 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib126)\]。因此，基因组风险相同的患者可能表现出显著不同的治疗获益\[24 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib106),25 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib107)\]。此外，基于低基因组风险患者化疗降级的治疗决策，无法区分将从化疗中获益的高风险患者与不会获益的高风险患者——后者是需要使用新型疗法（如CDK4/6抑制剂）进行升级治疗的候选者\[26 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib125),27 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib124)\]。市售预后检测的可及性还受到其所需分子检测的成本和组织需求的限制\[28 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib100)\]。与此同时，人工智能（AI），特别是深度学习的进步，使得能够从高维数据中提取紧凑且有用的表示的模型得以创建\[29 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib16)\]。在医学领域，这些模型已被证明能够学习和利用超越人类感知范围的细微视觉模式\[30 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib17),31 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib21),32 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib61),33 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib62),34 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib91)\]。在计算病理学中，它们已能从常规采集的苏木精-伊红（H&E）染色全切片图像（WSI）预测疾病状态\[35 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib69),36 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib70),37 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib71),38 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib72),39 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib18),40 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib63)\]。病理学基础模型通过利用在大量无标签数据集上的自监督学习，产生了可跨领域泛化而无需微调的鲁棒特征提取器，从而推进了这些能力\[41 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib19),42 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib64),43 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib65),44 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib73),45 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib74)\]。由于这种预训练不需要标签，表示可以从非常大的图像集合中学习，并且基于它们构建的模型所需的标记示例远少于从头开始训练所需的数量\[44 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib73),46 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib83)\]，从而支持一系列临床预测任务\[47 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib67),48 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib20)\]。然而，在乳腺癌中，人工智能病理模型仍然纯粹是预后性的，直接与临床结局相关\[31 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib21),49 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib22),50 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib23),51 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib24),52 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib25)\]，或模仿预后基因表达检测的结果\[53 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib75),54 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib76),55 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib77)\]。这两种方法都无法直接估算化疗获益，限制了当前人工智能模型在治疗决策中的临床效用。因果人工智能模型超越了预后预测，能够预测治疗特异性的复发概率\[56 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib34),57 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib38)\]，例如在HR+/HER2-\-乳腺癌中，分别预测ET与CET下的复发概率（图1[https://arxiv.org/html/2609.13567#S1.F1]a）。这两个预测之间的差异给出了个性化化疗获益的估计，可用于定制化治疗决策支持（图1[https://arxiv.org/html/2609.13567#S1.F1]b）。为此任务构建的人工智能模型学习治疗组间平衡的表示，本质上使各治疗组中的协变量具有可比性，从而使治疗特异性预测既准确又无偏\[58 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib59),59 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib40),60 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib39)\]。我们设想，将此方法应用于常规临床变量以及由病理学基础模型从组织病理图像中提取的形态特征，可能从多模态数据中产生预测性生物标志物。本文中，我们介绍了一种因果多模态人工智能模型（CTX），用于预测HR+/HER2-\-早期乳腺癌的个性化化疗敏感性。我们汇编了一个包含11,135名患者、横跨十个国家的跨国观察性数据集（图1[https://arxiv.org/html/2609.13567#S1.F1]c）。接下来，我们通过整合临床特征与基础模型衍生的病理表示，并利用因果调整学习化疗获益，开发了CTX（图1[https://arxiv.org/html/2609.13567#S1.F1]d-f）。然后，我们从五个维度对CTX进行了严格评估：预后准确性、预测性能、临床效用、可解释性和泛化性。  
图注：图1：用于个性化化疗敏感性预测的因果多模态人工智能模型。a，显示了一名假设的HR+/HER2-\-乳腺癌患者的生存曲线，以说明内分泌治疗（ET，绿线）下的基线风险和化疗内分泌治疗（CET，金线）下的残余风险。两者的差值即为个性化化疗获益（黑色箭头）。b，展示了预后和化疗获益预测如何为HR+/HER2-\-乳腺癌患者提供个性化治疗决策支持的三种情景：（1）低风险且低获益，ET即足够；（2）高风险且高获益，应进行CET；（3）高风险但从标准化疗中获益低，可能需要使用额外药物升级治疗。c，开发和评估队列。标记面积与队列大小成比例。蓝色表示开发集（12个队列，n=9,141），紫色表示留出评估集（5个队列，n=1,994）。d，病理学基础模型训练。基础模型通过在超过20亿个H&E图像块上进行自监督预训练，学习组织形态的通用表示。训练过程类似于DINOv2\[61 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib56)\]，这是一种最先进的自监督学习方法，其中模型被教导使用巨型视觉Transformer（ViT-g）对同一组织区域在不同增强视图下产生一致的表示。此处使用的病理学基础模型Falcon是Kestrel\[41 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib19)\]的后继模型。e，因果人工智能模型训练。反事实回归网络（CFRNet\[59 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib40),60 (https://arxiv.org/html/2609.13567#bib.bib39)\]）使用最大均值差异惩罚来平衡ET和CET治疗组的表示分布，然后分别预测每种治疗下的复发。f，多模态人工智能架构。全切片图像被分成224×224的图像块，由病理学基础模型编码，并通过多实例学习聚合为单个切片级嵌入；临床特征由表格残差网络单独编码。两个嵌入门控注意力层融合后传递给因果模型CFRNet。因果模型输出CTX-预后——患者实际接受治疗下的预测复发风险（ET下的基线风险或CET下的残余风险）——以及CTX-τ（tau），即预测CET相比ET在无复发生率上的提升，这是化疗获益的个性化估计。

### 2 结果
#### 2.1 跨国开发和评估数据集
我们汇编了一个包含11,135名早期乳腺癌患者的跨国观察性数据集，来源于17个队列（图1[https://arxiv.org/html/2609.13567#S1.F1]c，扩展数据表1[https://arxiv.org/html/2609.13567#S0.T1)）。我们将此数据集划分为一个源自十二个队列的开发集（n=9,141）和一个来自五个队列的HR+/HER2-\-患者留出评估集（n=1,994，扩展数据表2[https://arxiv.org/html/2609.13567#S0.T2)）。临床协变量和至少