斯坦福科学家发现再生软骨并阻止关节炎的方法

# 告别关节置换？斯坦福科学家发现软骨再生和阻止关节炎的方法 来源：https://www.sciencedaily.com/releases/2026/10/261005011249.htm 科学家们发现了一种至少在小鼠身上可以恢复衰老膝关节软骨的方法，其原理是阻断一种随年龄增长而水平升高的蛋白质。该方法不仅逆转了老年动物中自然发生的软骨流失，还保护小鼠在遭受类似于人类前交叉韧带（ACL）撕裂的膝关节损伤后免于患上关节炎。 研究结果还在人类组织中展现出前景。在膝关节置换手术中采集的软骨样本在接受该治疗后，开始产生新的、具有功能性的软骨。 综合来看，这些结果表明，因衰老或关节炎受损的软骨可能比此前认为的具有更强的修复能力。如果该策略最终在人体中奏效，研究人员相信它有望催生一种口服药物或注射剂，能够再生软骨并减少对膝关节或髋关节置换手术的需求。 **瞄准骨关节炎背后的损伤机制** 骨关节炎是一种退行性关节疾病，软骨逐渐分解，导致关节疼痛、肿胀且越来越难以活动。美国约有五分之一的成年人受到影响，据估计每年直接医疗费用约为650亿美元。 目前的治疗主要集中在控制疼痛和其他症状上。一旦疾病发展到严重阶段，手术更换受损关节可能是仅剩的选择。目前尚无药物能够可靠地减缓或逆转骨关节炎本身。 这项由斯坦福医学牵头的研究转而关注一种名为15-PGDH的蛋白质。研究人员将其称为"衰老酶"（gerozyme）——这是一个用于描述随年龄增长而变得更加丰富、并导致组织功能逐渐丧失的酶的术语。 同一研究团队此前的工作表明，15-PGDH是多种组织衰老的重要调节因子。用小分子阻断该蛋白质可增加老年小鼠的肌肉质量和耐力。而反向操作——在年轻动物中提高15-PGDH——则导致其肌肉萎缩和无力。该蛋白质还与骨、神经和血细胞的再生有关。 在许多组织中，愈合依赖于组织特异性干细胞的增殖和分化为特化细胞。但软骨的表现有所不同。它不依赖干细胞，而是现有的软骨细胞（称为软骨细胞）改变了基因活动模式，转向更年轻的状态。 微生物学和免疫学教授Helen Blau博士说："这是一种再生成人组织的新方法，在治疗由衰老或损伤引起的关节炎方面具有重要的临床前景。我们原本在寻找干细胞，但它们显然并未参与其中。这非常令人兴奋。" 该研究发表于*Science*，通讯作者为Baxter干细胞生物学实验室主任、Donald E. and Delia B. Baxter基金会讲席教授Helen Blau博士，以及骨科副教授Nidhi Bhutani博士。共同第一作者为骨科讲师Mamta Singla博士和前博士后研究员Yu Xin (Will) Wang博士。Wang目前是San Diego的Sanford Burnham研究所助理教授。 **软骨的"显著再生"** Bhutani说："数百万人在衰老过程中遭受关节疼痛和肿胀的困扰。这是一个巨大的未满足医疗需求。迄今为止，还没有任何药物能够直接治疗软骨流失的病因。但这种衰老酶抑制剂引起的软骨再生程度，远超此前报道的任何其他药物或干预手段。" 软骨并非千篇一律。人体包含三种主要类型，各有不同的功能。 弹性软骨柔软而有弹性，有助于构成诸如外耳等结构。纤维软骨更为坚韧，更适合承受力量，包括脊柱椎骨之间的区域。透明软骨光滑而湿润，使骨骼能够在踝关节、髋关节、肩关节和部分膝关节等关节中以极小的摩擦力相互滑动。 在关节中，透明软骨也被称为关节软骨，是最常被骨关节炎损害的类型。 骨关节炎可在关节因衰老、损伤或肥胖而承受压力时发生。软骨细胞开始产生炎性分子，同时分解胶原蛋白——一种赋予软骨大部分强度的结构蛋白。 随着胶原蛋白的消失，软骨变得更薄、更软。炎症加重了肿胀和疼痛，形成骨关节炎的典型症状。 问题在于，关节软骨通常几乎没有自我修复能力。研究人员已在骨中发现了可能具有形成软骨能力的干细胞或祖细胞，但在关节软骨本身中寻找类似细胞群体的努力一直未获成功。 **一种衰老蛋白成为靶点** Blau实验室早期的研究发现，一种名为前列腺素E2的分子对肌肉干细胞的功能至关重要。而蛋白质15-PGDH会降解前列腺素E2。 已有研究表明，阻断15-PGDH或以其他方式提高前列腺素E2的水平，可支持年轻小鼠中受损肌肉、神经、骨骼、结肠、肝脏和血细胞的再生。 这为Blau、Bhutani及其同事提出了一个重要问题：相同的生物通路是否也会促成动物在衰老或损伤恢复过程中软骨的退化？ 研究人员比较了年轻和老年小鼠膝关节软骨中15-PGDH的水平。他们发现，该衰老酶的量随年龄大致翻倍。 随后，他们给老年动物施用了一种旨在抑制15-PGDH的小分子药物。在一项实验中，药物被注射到腹腔，使其能够产生全身性效应。在另一项实验中，药物被直接注入膝关节。 两种给药方式都产生了显著效果。 老年动物膝关节中的软骨明显比年轻小鼠的更薄、功能更差。然而治疗后，关节表面的软骨变厚了。 重要的是，这些细胞产生的是透明软骨——健康关节运动所需的光滑关节软骨，而非不太合适的纤维软骨。 Bhutani说："在衰老小鼠中实现如此程度的软骨再生让我们感到意外。效果非常显著。" **保护ACL损伤后的膝关节** 研究人员还测试了该治疗是否有助于外伤性膝关节损伤后的恢复。 ACL撕裂在足球、篮球和滑雪等运动中尤为常见，运动员经常需要急转、急停或跳跃。手术可以修复撕裂的韧带，但修复急性损伤并不一定能防止长期关节损伤。 约50%遭受此类损伤的人会在大约15年内于受累关节发展出骨关节炎。 在小鼠实验中，研究人员在损伤后每周给予衰老酶抑制剂两次，持续四周。该治疗显著降低了动物发展为骨关节炎的可能性。 接受对照药物的小鼠15-PGDH水平是未受伤小鼠的两倍，并在四周内发展为骨关节炎。 经过治疗的小鼠活动也更加正常，并且在受伤腿对应的爪子上承受了更多的体重，优于未治疗的动物。 Blau说："有趣的是，前列腺素E2此前一直与炎症和疼痛相关。但这项研究表明，在正常的生物学水平上，前列腺素E2的小幅增加可以促进再生。" **让衰老的软骨细胞"返老还童"** 为了解关节内部发生的变化，研究人员对年轻和老年小鼠的软骨细胞进行了更深入的分析。 老年软骨细胞中与炎症相关的基因以及与透明软骨向骨组织非理想转化相关的基因表现出更高的活性。与此同时，参与正常软骨发育的基因活性较低。 治疗改变了这种平衡。 一群产生15-PGDH并表达与软骨降解相关基因的衰老软骨细胞，占比从8%下降到3%。 另一群不产生15-PGDH但表达与纤维软骨形成相关基因的细胞，从16%下降到8%。 与此同时，第三组细胞则大幅朝相反方向转变。这些细胞不产生15-PGDH，表达的是参与形成透明软骨和维持健康软骨功能所需的细胞外基质的基因。其占比从22%增加到42%。 细胞外基质是包围细胞并赋予组织结构的蛋白质和其他分子的网络。在软骨中它尤为重要，因为它帮助组织承受压力，同时维持关节运动所需的光滑表面。 总体而言，该治疗似乎在不招募干细胞或祖细胞的情况下，将软骨推向了更年轻的生物学状态。 **人类软骨同样产生了响应** 研究人员随后检查了从接受全膝关节置换手术的骨关节炎患者身上采集的软骨。 在用15-PGDH抑制剂治疗一周后，人类组织中表达15-PGDH的软骨细胞减少了。与未治疗的组织相比，与软骨降解和纤维软骨相关的基因活性也有所下降。 最引人注目的是，样本开始再生关节软骨。 Bhutani说："这一机制相当引人注目，确实改变了我们对组织再生如何发生的认识。很明显，软骨中大量已存在的细胞正在改变其基因表达模式。通过靶向这些细胞促进再生，我们可能有机会在临床上产生更大的整体影响。" 这些发现尚未证明该治疗能够在人体中再生软骨或预防骨关节炎。小鼠实验结果和人类组织实验提供了重要的早期证据，但仍需要专门测试软骨再生的临床试验来确定该方法对患者是否安全有效。 一种口服15-PGDH抑制剂已经在临床试验中用于另一种与衰老相关的问题：肌肉无力。 Blau补充道："15-PGDH抑制剂针对肌肉无力的一期临床试验已显示，它在健康志愿者中是安全且有效的。我们希望很快能启动类似的试验来检测其在软骨再生中的效果。我们对这一潜在突破感到非常兴奋。想象一下，再生现有的软骨并避免关节置换。" *Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的研究人员也参与了这项工作。* *该研究由美国国立卫生研究院（资助编号R01AR070864、R01AR077530、R01AG069858和R00NS120278）、Baxter干细胞生物学基金会、李嘉诚基金会、斯坦福心血管研究所、Milky Way研究基金会、加拿大卫生研究院、斯坦福转化研究与应用医学试点基金、葛兰素史克Sir James Black博士后奖学金以及斯坦福院长博士后奖学金资助。* *Blau、Bhutani及其他共同作者是斯坦福大学涉及15-PGDH抑制用于软骨和组织年轻化专利申请的发明人。相关专利已授权给Epirium Bio。Blau是Myoforte/Epirium的联合创始人，并持有该公司的股权和股票期权。*