单个细胞令人惊叹的智慧（2024）

# 一个细胞令人困惑的智能 来源：https://jsomers.net/e-coli-chemotaxis/ 我想讲述生物学中一个美妙现象的故事。从某种意义上说，它是生命许多活动的原型。这个现象就是单个*大肠杆菌*细胞寻找养分的方式。这一过程被称为"趋化性"——"趋-"（chemo-）来自化学，"-化性"（taxis）来自希腊语τάξις，意为策略——是智能最本初的形式之一。单个*大肠杆菌*显然没有大脑，甚至比人类细胞简单许多个数量级，但它已经拥有某种嗅觉、驱力，甚至记忆。趋化性让*大肠杆菌*不再是某种漫无目的的肠道害虫，而是一台精妙复杂的[物理计算机](https://yalebooks.yale.edu/book/9780300167849/wetware/#:~:text=This%20book%20offers%20a%20startling,is%20a%20form%20of%20computation.)。 我讲述这个故事，也是因为[我一直不喜欢高中生物课的教学方式](https://jsomers.net/i-should-have-loved-biology)。它太多地围绕着事物的名称。一门如此宏大的学科被教科书糟蹋了，因为教科书只能指向那一长串无穷无尽的知识清单。更好的方式是带着问题去接近它——比如"你闻到气味时到底发生了什么？"或者"发烧究竟是什么？"——去深入地思考那些狭窄而深刻的切面。 趋化性是一个绝佳的切面：它是系统生物学的一次重大胜利——我们对它既有整体性的理解，又在几乎每个层面都了解了精细的细节。它让你接触到生物学中许多最重要的范式，包括蛋白质结构如何决定功能；细胞膜如何控制信息流入细胞；以及化学修饰如何存储和传递状态。它涉及最精妙、最美丽的分子纳米技术之一——鞭毛马达。而且它有助于我们获得一种直觉：一袋毫无意识的化学物质如何有可能涌现出一个生命体。 ### 三万英尺俯瞰 即使规则很简单，大肠杆菌找到食物的次数也多于找不到的次数 基本思路是这样的：*大肠杆菌*用一组类似鼻子的受体来"嗅"它所被吸引的化学物质，并据此决定如何游动。根据它感知到的信息，它可以用鞭毛尾巴向前游动——这被称为"直行"——或者它可以朝随机方向翻滚（一种"翻转"）。在条件好的时候直行，条件不好的时候翻转，*大肠杆菌*由此走出一条曲折的路径，向吸引物方向前进。 再展开一些细节：*大肠杆菌*身上有大约半打转子，每个转子控制着一条长长的鞭状尾巴，在身后拖曳。当所有转子都朝同一方向旋转时，尾巴交织成一股螺旋，推动细胞向前直行。当哪怕有一个转子逆着其他转子旋转时，螺旋就散开，*大肠杆菌*便翻滚起来。 在均匀的化学环境中，*大肠杆菌*通过直行与周期性翻转的交替来完成随机游走。默认情况下，一次直行大约持续一秒，是翻转持续时间的十倍。直行与翻转的比率，以及它们各自的持续时间，都经过精心调控，以平衡"利用"和"探索"：如果直行发生得太频繁或持续得太久，*大肠杆菌*就会漫游太广，错过食物；如果太稀少或太短暂，它可能根本找不到食物。 但这种平衡是如何实现的？关键在于一种名为 CheY（发音"KEY-why"）的信号分子。CheY不断在*大肠杆菌*的细胞质中弹跳穿梭，与受体复合物（"鼻子"）和转子都发生相互作用，在二者之间传递信息。在稳态下，当 CheY 遇到受体复合物时，它会以一定的速率被化学修饰，即"磷酸化"，变成 CheY-p。与未修饰的版本不同，CheY-p 对转子有很强的亲和力，当足够多的 CheY-p 结合到某个转子上时，它就会反转旋转方向，导致一次翻转。 诀窍在于，当"鼻子"检测到吸引物浓度*增加*时，CheY转化为 CheY-p 的稳态过程被打断了。结果，更少的 CheY-p 结合到转子上；发生的反转次数减少；于是*大肠杆菌*更多地直行，更少地翻转。换言之，至关重要的直行与翻转的相对速率，完全取决于 CheY→CheY-p 过程的转化频率——而这反过来又取决于"鼻子"检测到了多少吸引物。 你可以在上面的交互式插图中看到这个过程的运转。试试通过添加一些吸引物（粉色）来改变 CheY-p（白色）与 CheY（蓝色）的比率。你会发现它引发了一次长时间的直行。 较少的吸引物 更多的吸引物 为什么需要所有这些复杂性呢？你也许会想，能不能让马达本身直接对吸引物做出反应？我们稍后会看到，CheY-p 的流量充当了一种可适应、可调节的化学放大器。"细菌细胞可以将[信号放大50倍以上](https://www.ks.uiuc.edu/Research/chemotaxis/#:~:text=In%20particular%2C%20bacterial,per%20cell%20volume!)；也就是说，受体占有率2%的变化可以在鞭毛马达处引起系统输出100%的变化。这一特性使得细胞能够感知极其微小的浓度变化——不到每个细胞体积三个分子！" ### 故事变得更复杂了：适应性 如果系统如上述那样运作，那*大肠杆菌*的动态范围就很有限了。想象一下：如果细胞仅仅对三个吸引物分子就产生巨大的反应，那么一千倍的量岂不是会让它完全不堪重负？ 实际上，*大肠杆菌*能够在[五个数量级](https://www.youtube.com/watch?t=58&v=cT855rpX8bc&feature=youtu.be)的吸引物浓度范围内做出灵敏响应。细胞学会将它碰巧遇到的任何浓度都视为新的常态，这样哪怕最微小的增加也能触发与之前相同的超级灵敏的响应。 驱动这种适应性的机制极为精巧。你可以想象每个受体都配备了一些上面带有凹槽的"支架"。当受体与吸引物结合时，其支架发生形变，使这些凹槽打开，成为一种叫做甲基的小分子的结合靶标。甲基在生物化学中无处不在：例如，它们帮助决定你的 DNA 中哪些部分会被表达。甲基结合到 DNA 缠绕的结构蛋白——组蛋白——上；被"甲基化"的组蛋白可以把 DNA 链扭入或扭出你的转录机器的视野，从而将其开启或关闭。 在这个例子中，甲基化的作用是填满支架上的凹槽，使其变得更加刚性。（我在一定程度上简化了实际的物理细节，稍后会详细说明。）支架变得更刚性后，受体的信号能力就被削弱了：需要更多的吸引物才能引发同样的响应。由于每个支架上有多个甲基化位点，每个受体上有多个支架，所以可能的减弱程度范围很宽——就好像那些凹槽真的是一支精巧管乐器上的音孔一样。[Bray](https://jsomers.net/e-coli-chemotaxis/#bray-maybe)这种宽广的动态范围不仅让细菌找到有利的环境，更让它能敏锐而迅速地沿着化学梯度向上游动。难怪免疫系统中的细胞也使用类似的机制来追踪和猎杀入侵者。 受体的甲基化赋予了*大肠杆菌*一种"[简单的化学记忆](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2899694/#:~:text=The%20receptor%20methylation%20level%20also%20provides%20a%20simple%20chemical%20memory%20used%20to%20ascertain%20whether%20the%20current%20direction%20of%20swimming%20is%20favorable%20or%20unfavorable.)。"这是一个强大且在某种程度上颇为深刻的想法：单个细菌可以对其环境建模，并通过将信息编码为内部化学修饰来记住环境的重要特征。*大肠杆菌*"知道"吸引物的浓度在[过去几秒钟](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2899694)内是升高了还是降低了；这有助于它判断自己是朝好的方向游动还是坏的方向。这在原理上与大脑所做的事并无太大区别。事实上，仅仅为了模拟单个真实神经元的计算能力就需要一个大约[一千个](https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627321005018)元素的人工神经网络，其中一个原因就是真实神经元在其内部化学中存储了如此多的"状态"。 （这里有个题外话：考虑到单个细胞都有接受先前极端条件为"新常态"的机制，我们对人类能展现出的坚韧不应感到惊讶吧？毫无疑问，我们宏观层面的韧性在某些情况下实际上是由类似的细胞机制支撑的。） ### 全貌：一个复杂的信号网络 上面的视频出自一本流行教科书，是对*大肠杆菌*趋化性非常清晰的概述。它层层叠加了更多细节，不仅包括使 CheY 磷酸化的蛋白质，还包括使其去磷酸化的蛋白质；不仅包括使受体甲基化的蛋白质，还包括使受体去甲基化的蛋白质。你最终会发现，这些"正向执行者"和"反向执行者"定义了一种处于平衡态的回路，其活性可以方便地调高或调低。 Dennis Bray 在他的著作 *Wetware: A Computer in Every Living Cell* 中对这类回路有很好的描述： > 在典型的信号通路中，蛋白质不断地被修饰和去修饰。激酶和磷酸酶像蚁巢中的蚂蚁一样不知疲倦地工作，将磷酸基团添加到蛋白质上，然后再将其移除。这看起来像是一种毫无意义的行为，特别是考虑到每一次添加-移除的循环都要消耗细胞一个 ATP 分子——一单位宝贵的能源。事实上，这类循环反应最初被标注为"徒劳的"。但这个形容词具有误导性。磷酸基团添加到蛋白质上是细胞中最常见的反应，它支撑着细胞所执行的很大一部分计算。远非徒劳，这种循环反应为细胞提供了一项至关重要的资源：一个灵活且可以快速调节的装置。如果细胞真的需要非常迅速地改变某种修饰蛋白的浓度，它完全可以做到。它所要做的只是开启或关闭添加磷酸基团的反应，浓度就会急剧下降——以循环运转的速度下降。不会像在线性酶促反应链中那样，产物的积累或底物的耗竭会拖慢过程。 这是调控某种蛋白质或代谢物水平的聪明方法。你不需要通过一条冗长的级联反应来生产你想要的东西，而是运行一个持续的循环来激活和去激活它——例如通过磷酸化和去磷酸化。当你想要更多活跃形式时，只需调低循环中去激活反应的速率，就像调小音响的音量一样。 通过磷酸化和去磷酸化（分别由"激酶"和"磷酸酶"完成）进行调控，是生命的一个极为普遍的特征。"大约30%–50%的人类蛋白质含有共价连接的磷酸基团。[……]一个典型的哺乳动物细胞在任何时刻都利用数百种不同类型的蛋白激酶。"[Alberts](https://jsomers.net/e-coli-chemotaxis/#alberts) 在上面的交互式图中，磷酸化由蓝色圆点变为白色表示，去磷酸化则由它们再次变回蓝色表示。这个循环一直在运转。循环的速度决定了细胞对吸引物水平做出反应的快慢。注意当你添加一些吸引物时，蓝色→白色的反应就不再那么频繁地发生了。但蓝色←白色的反应仍以同样的速率进行。于是蓝色 CheY 增多，细胞更多地直行。（如果循环运转得更慢，蓝色就不会如此迅速地占上风。） ### 深入兔子洞…… 在趋化性——乃至生物学概念——的呈现中，有一件事我不太喜欢：它们往往突出地展示流程图和网络图。就趋化性而言，正如你从上面的视频中可以了解到的，有许多名称几乎难以区分的参与者：CheA 将 CheY 磷酸化使其成为 CheY-p，而 CheZ 将其去磷酸化变回 CheY；CheW 将 CheA 耦合到受体上，CheR 对受体的支架进行甲基化；与此同时，CheB "剪除" CheR 添加到支架上的甲基。网络图无疑有助于组织这些纷繁的名字，但从某种意义上说，它突出了对这一过程最抽象的视角。我更愿意尝试从一个活的整体或从它们各自的物理细节中去感知这些组分。 当你真正这样做时，你会发现令人惊叹的东西。 ### 受体"检测"吸引物意味着什么？ 细胞中的几乎每一个动作都依赖于蛋白质的形状改变和彼此结合。*大肠杆菌*的受体复合物也不例外。 其工作方式是：嵌入*大肠杆菌*细胞膜中的刺激特异性蛋白质向所谓的周质空间突出。这些蛋白质是"刺激特异性"的，字面意思是它们的形状使得它们能够与单个吸引物分子有利地结合。*大肠杆菌*有五到六种这样的蛋白，例如其中一种检测一种叫做天冬氨酸的关键氨基酸。这种传感器蛋白上有小小的凹陷，其形状恰好适合天冬氨酸分子紧密嵌入。[Falke](https://jsomers.net/e-coli-chemotaxis/#falke)天冬氨酸受体的示意图如下： 来源：Falke，"细菌趋化性的双组分信号通路：受体、激酶和适应酶的信号转导分子视角"（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2899694/） 你可以看到，感觉部分——在顶部，天冬氨酸与之结合的地方——通过一个横跨细胞膜的柱状结构与信号蛋白 CheW 和 CheA 相连。这个蛋白质复合物"实际上"看起来是什么样的？ 单个蛋白质非常小——宽度只有几纳米[（http://book.bionumbers.org/how-big-is-the-average-protein/）]——用普通光学显微镜几乎无法看见。这个受体从头到脚大约350埃，即35纳米。但现代生物学的核心就是看见不可见之物。如今，我们尝试通过[X射线衍射](https://en.wikipedia.org/wiki/X-ray_crystallography)，或者越来越多地通过在电子显微镜中[低温冷冻](https://en.wikipedia.org/wiki/Cryogenic_electron_microscopy)来弄清纳米结构的样子。一旦我们确定了一个蛋白质的结构，通常会用带状图（ribbon diagram）来呈现——这是一种由生物化学家 Jane Richardson 在1970年代末[发明](https://stories.duke.edu/sciences-mother-of-ribbon-diagrams-celebrates-50-years-at-duke)的风格。下面是*大肠杆菌*丝氨酸受体的带状图（实际上它是一个"二聚体的三聚体"，或者说是一个由六个受体组成的复合物）： 来源：Keith Cassidy（https://ckcassidycom.files.wordpress.com/2015/12/full_trimer.jpg） 整个结构就是这个受体。（那些恰好在膜内侧、上面黏着黄色小甲基的部分，就是支架。）它究竟如何运作是相当复杂的，也是当前研究的课题。但简单来说，它的行为像一个大活塞：当天冬氨酸结合到周质空间中的那一部分时，它所连接的柱状结构发生形变——真正的生物学家会称之为微妙的变构效应；在我看来，像是在下倾和侧偏——从而使本应磷酸化 CheY 的东西——CheA 激酶——被锁定在一种非活跃状态。 改编自：CheA 构象变化，发布者