基于协作元知识增强的痴呆症病因诊断

# 基于协作元知识增强的痴呆症病因诊断 来源：https://arxiv.org/html/2607.22770 Mengxi ChenXinyang JiangZilong WangJiangchao YaoDongsheng LiYa ZhangLili Qiu\IEEEmembershipFellow, IEEEYanfeng Wang\S. Du 与复旦大学计算机科学学院合作。\M. Chen 和 J. Yao 与上海交通大学协同媒体创新中心合作。J. Yao 在完成此工作期间访问了微软亚洲研究院（上海）。\X. Jiang, Z. Wang, D. Li 和 L. Qiu 就职于微软亚洲研究院（上海）。\Ya Zhang 和 Y. Wang 就职于上海交通大学人工智能学院。\通讯作者：J. Yao ([email protected]) 和 D. Li ([email protected])。###### 摘要 尽管人工智能（AI）在多项医疗任务中展现出良好的性能，但由于疾病之间复杂的症状重叠，利用AI进行准确的痴呆症病因诊断仍然具有挑战性。通过整合跨中心样本来扩大数据集规模，可能有助于提升性能，但中心之间或人群之间固有的数据异质性会导致冲突。传统的多任务学习范式提供了一个有前景的框架，但未能考虑关键的元信息（例如，特定中心的采集方式和模态可用性）来应对异质性。为了解决这一挑战，我们提出了一种用于痴呆症病因诊断的协作元知识增强（COME）框架，该框架将多中心采集语义、源标识符和模态指示符作为异质性感知嵌入，注入到统一的Transformer架构中进行规模化训练，从而实现对异质性的显式建模。此外，我们设计了一种信任区域约束优化方案，通过参考模型在训练过程中正则化模型，避免学习虚假关联。在七个独立队列中，我们的方法在域内表现达到了最先进水平，平均宏观AUC为85.62%，比最强基线高出4.29个百分点，同时在跨中心和跨序列评估下保持了优越的域外泛化能力。大量验证还确认了模型预测与已建立的生物标志物（淀粉样蛋白、tau蛋白）和临床严重程度之间的一致性，突显了COME在真实世界环境中实现稳健且可解释的痴呆症诊断的潜力。 \{IEEEkeywords\} 痴呆症病因诊断、数据异质性、多中心训练、知识增强。 ## 1引言 如今，痴呆症正成为最紧迫的全球健康挑战之一，每年大约有1000万新病例被诊断出来\[32 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib28)\]。准确且及时地识别痴呆症的潜在病因对于指导患者管理和治疗至关重要。然而，由于不同病因之间临床症状大量重叠，以及个体和疾病阶段的神经影像模式存在异质性，痴呆症的鉴别诊断仍然具有挑战性\[1 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib30)\]。复杂的疾病因素和影像变异性导致高误诊率和无效治疗\[12 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib29)\]。在过去几十年中，人工智能（AI）已成为增强临床诊断的有力工具\[30 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib1),33 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib5),42 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib6),9 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib3),21 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib31)\]。早期方法利用单模态数据，例如使用结构MRI区分阿尔茨海默病（AD）与正常衰老或轻度认知障碍（MCI）\[30 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib1)\]，或使用脑脊液（CSF）生物标志物预测认知衰退\[9 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib3)\]。然而，这些单模态方法对痴呆症的多因素病理提供了不完整的视图。近期的进展\[33 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib5),42 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib6)\]因此优先考虑多模态整合，结合神经影像、临床评估、人口统计学和生物标志物，以提高诊断准确性。尽管前景可期，它们仍然未能达到令人满意的性能，并且在真实世界的泛化方面受到限制。受近期大型模型成功的启发，一种自然的策略是规模法则\[17 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib33)\]，即从不同来源积累大规模数据进行训练。然而，当简单混合异质性队列时，采集协议、队列分布和模态覆盖的差异会向共享模型参数提供不一致的优化信号。因此，模型可能偏爱特定中心或模态的关联，这些关联虽然降低了训练损失，但并不能反映稳定的疾病相关模式。虽然传统的多任务学习方法（MTL）\[5 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib7),6 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib8),39 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib15),25 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib18),26 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib20),38 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib52)\]可能成为一种潜在解决方案，但它们通常依赖隐式任务关系，缺乏明确机制来表示特定中心的采集协议或模态可用性以应对异质性。这一局限性促使我们探索能够明确将此类元知识纳入训练的新方法。 见图注 图1：多中心痴呆数据集异质性示意图，以两个中心（中心X和中心Y）为例。如图1 (https://arxiv.org/html/2607.22770#S1.F1)所示，跨机构合并数据放大了三个复合的异质性来源：**采集异质性**：MRI采集协议、PET示踪剂、扫描仪硬件和序列命名规范的差异引入了特定中心的变异性，通过引入非生物偏差阻碍了多中心模型训练。**队列异质性**：队列之间的人口统计差异和疾病阶段的不均匀分布导致临床和影像数据均存在显著的分布偏移\[11 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib24)\]。**模态覆盖异质性**：真实世界数据集经常缺乏完整的多模态覆盖（例如，由于成本原因缺少PET扫描或临床评估不完整），阻止了模型学习一致的跨模态关系。这些因素导致传统模型过拟合于特定中心或特定模态的偏差，从而造成较差的跨中心泛化能力。 为了解决上述规模化训练中的数据异质性挑战，我们提出了一种用于痴呆症病因诊断的协作元知识增强（COME）框架。直观上，我们假设将采集语义、源标识符和模态指示符作为先验指导注入，可以促使模型区分有意义的疾病相关模式与中心或模态特定的伪影。关键的是，为了防止虚假关联在指导注入中被放大，我们将模型优化锚定在既定的临床诊断原则内，使模型能够在调节多源痴呆相关数据异质性的同时保持诊断完整性。主要贡献总结如下： - •我们提出了一种新颖的元知识增强框架，将采集语义、数据源标识符和模态指示符表示为异质性感知令牌，并通过基于注意力的精炼将其注入统一的Transformer模型中。这种令牌级调制通过显式建模通常被忽略的变异来源，使得能够从高度异质的多中心数据中进行有效学习。 - •我们开发了一种信任区域约束优化方案，结合参考模型来正则化指导注入。这确保了模型利用有意义的元知识灵活应对多中心数据异质性，同时防止模型捕获虚假关联，从而提高了鲁棒性。 - •我们的方法在七个队列的痴呆症分类中达到了最先进的性能，在域内以及具有挑战性的跨中心/跨序列设置中均优于基线方法，并且对分布偏移具有很强的鲁棒性。全面的验证证实了其有效性以及与关键生物标志物的一致性。 见图注 图2：用于多中心痴呆诊断的协作元知识增强（COME）框架概述。MRI/PET图像和临床变量分别编码并在统一的Transformer中融合，同时采集序列、队列来源和模态覆盖知识被编码为元知识嵌入以增强多模态表示。在不进行元知识增强的情况下，一个参考模型在约束优化阶段提供全局特征和局部补丁对齐约束。 ## 2相关工作 ### 2.1 AI辅助痴呆症病因诊断 人工智能通过实现对复杂医疗数据的自动化、准确且可扩展的分析，彻底改变了痴呆症的诊断。早期工作主要关注单模态方法：Nawaz等人\[30 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib1)\]率先使用结构MRI进行基于深度学习的阿尔茨海默病（AD）分类，而Roy等人\[34 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib2)\]通过专注于分割的模型展示了在多序列MRI中鲁棒的肿瘤勾勒。同时，机器学习方法识别了潜在的CSF生物标志物（例如，TNFRSF4，TGF-β1）用于预测认知衰退\[9 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib3)\]。然而，尽管具有技术优势，这种单模态方法由于对疾病病理的不完全表征，在临床适用性方面表现出固有的局限性。 最近的进展已转向多模态整合和可解释性以解决这些局限性。例如，近期的框架\[33 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib5),42 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib6)\]结合了临床、神经影像和生物标志物数据，在区分多种痴呆亚型方面实现了高准确性，并得到可解释性分析以及涉及临床指标和生物标志物的多层次验证的支持。虽然这些研究展示了AI用于痴呆症诊断的前景，但它们主要是在单队列或同质化数据集中进行评估，很少解决当扩展到多中心数据时所固有的内在挑战。特别是，它们很少关注在跨中心测试中遇到的显著影像异质性或分布偏移，这阻碍了当前AI模型直接转化为鲁棒、可泛化的临床工具，从而激励了需要明确解决这种真实世界变异性的方法。 ### 2.2 多任务与异质性感知学习 多任务学习（MTL）已应用于医学影像和痴呆症研究，以利用相关预测任务之间的共享结构\[40 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib36),23 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib37),18 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib44),3 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib43),44 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib42),14 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib41)\]。原则上，MTL可以通过利用跨任务的互补信息来改善多中心研究中的泛化能力。MTL大致可分为三类：硬参数共享（HPS）\[5 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib7)\]、软参数共享（SPS）\[6 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib8)\]和混合专家（MoE）\[39 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib15)\]。HPS方法通常跨所有任务共享特征提取器\[5 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib7)\]，并可能结合多目标优化来平衡任务特定损失\[25 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib18),38 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib52)\]。虽然这些方法已应用于AD诊断和认知评估预测\[40 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib36),23 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib37)\]，但它们在存在强队列间异质性时常常表现困难：HPS倾向于过拟合于具有主导信号的任务或中心。SPS和MoE提供了更灵活的机制来建模任务间关系。SPS允许跨任务进行动态特征共享\[6 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib8),41 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib14)\]，而MoE通过可学习的门控动态路由参数\[26 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib20),15 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib53)\]。这两种策略都已应用于医学影像，以提高真实世界多中心环境中的数据效率和泛化能力\[18 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib44),3 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib43),44 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib42),14 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib41)\]。 除了传统的MTL之外，还有几个相关方向从互补的角度解决异质性问题。知识蒸馏和模型重编程跨异质模型或数据空间传递信息\[21 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib31),46 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib32)\]；解耦将疾病相关因素与队列相关变异分开\[11 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib24)\]；域偏移鲁棒性减少对特定中心或虚假特征的依赖\[36 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib50)\]；以及缺失感知或异质性数据建模考虑不完整的模态覆盖和源依赖变异\[43 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib51),47 (https://arxiv.org/html/2607.22770#bib.bib62)\]。这些研究表明，异质性相关信息应被系统地考虑，而不是被视为未观测到的噪声。 尽管取得了这些进展，现有框架隐式地从数据源变异中学习，而没有区分有意义的生物信号与特定中心或模态的信息。这限制了它们处理多中心痴呆数据集中常见的采集、队列和模态覆盖异质性的能力，从而激励了需要能够将此类元知识显式纳入学习过程的策略。 ## 3方法 ### 3.1 预备知识 #### 3.1.1 符号说明 我们考虑一个多中心多模态数据集\{\(xi,yi\)\}i=1N\\\{\(\\mathrm\{x\}\_\{i\},y\_\{i\}\)\\\}\_\{i=1\}^\{N\}，包含NN个受试者。每个样本xi=\{xim\}m=1M\\mathrm\{x\}\_\{i\}=\\\{x\_\{i\}^\{m\}\\\}\_\{m=1\}^\{M\}由至多M=3M=3种模态组成：结构MRI（\(xiMRIx\_\{i\}^\{\\text\{MRI\}\}\)）、PET（\(xiPETx\_\{i\}^\{\\text\{PET\}\}\)）和表格化临床数据（\(xiclix\_\{i\}^\{\\text\{cli\}\}\)），其中缺失模态由二进制掩码δi∈\{0,1\}M\\delta\_\{i\}\\in\\\{0,1\\\}^\{M\}表示，若模态mm存在，则δim=1\\delta\_\{i\}^\{m\}=1。临床数据分为类别特征\(xi,catclix^\{\\text\{cli\}\}\_\{i,\\text\{cat\}\}\)和数值特征\(xi,numclix^\{\\text\{cli\}\}\_\{i,\\text\{num\}\}\)，前者经过编码...