Agentic AI 揭示保守的跨组织蛋白质共丰度程序，单数据集分析无法触及

# 代理人工智能揭示了单一数据集分析无法获取的保守跨组织蛋白质共丰度程序
来源：https://arxiv.org/html/2608.28990
\\vol

†\\dagger\]这些作者对本工作贡献相同。∗\\ast\]通讯作者。[haohanw@illinois\.edu](email:[email protected])

Dehao Wu\\ORCID0009\-0008\-8209\-267XQiqi Xie\\ORCID0000\-0003\-4099\-5287Yang Li\\ORCID0000\-0003\-2530\-7167Haohan Wang\\ORCID0000\-0002\-1826\-4069

###### 摘要

**动机：** 跨组织保守的蛋白质共丰度聚类可能指示共享的疾病机制和候选治疗靶点，特别是在器官局限性疾病相关的蛋白质在外周或可及组织中趋同的情况下。然而，跨组织研究仅考察了生物预先选择的组织对，使得大多数可能的组合及其非显而易见的关系未被探索。穷尽式比较可以填补这一空白，但需要在异构证据类型中一致地评估来自数百个组织对网络的数千个候选共丰度聚类。**结果：** 我们提出了一个基于大语言模型的智能体框架，用于大规模、基于证据的组织特异性蛋白质共丰度网络比较。该框架构建组织网络，推导成对共识共丰度聚类，并整合来自表达图谱、蛋白质互作与复合物数据库、通路注释、疾病目录和文献资源的证据。应用于41种人体组织和体液的所有820种成对组合，该框架在406个组织对中鉴定出1,833个保守的共丰度聚类。结果图谱将广泛的组织连接性与深度的成对保守性区分开来：结肠、滑液、血液、脑脊液和骨髓是连接最广泛的组织；而聚类最丰富的组织对以骨髓为主。排名还突出了一些非显而易见的关系，包括皮肤–骨髓对（超过了解剖上相邻的骨–骨髓对）以及结肠–乳腺对（包含涉及细胞外基质重塑、脂质代谢和免疫调节的癌症相关共丰度聚类）。聚类水平分析产生了额外的机制假设，包括脑–肠细胞外囊泡/氧化还原/血清素辅助因子轴，以及涉及白质疾病相关基因的肝脏–骨髓应激反应轴。总之，这些结果定义了一个全局的、基于证据的图景，将系统性体液、解剖距离较远的组织和共享疾病程序置于单一可比层次结构中，将保守的共丰度聚类转化为机制和治疗探索的假设生成资源。**可用性：** 代码和数据可在 https://github.com/Gry1005/AgenticAI-conserved-cross-tissue-protein-co-abundance 获取。**联系人：** [haohanw@illinois\.edu](mailto:[email protected])

###### 关键词

蛋白质共丰度网络，跨组织蛋白质组学，大语言模型智能体，共识网络分析，共丰度聚类注释，证据整合

††期刊:预印本††版权\-年:2026††年:2026††附注:预印本††首页:1††地址:伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校信息科学学院, 香槟, 61820,\\州IL, 美国††地址:密歇根大学生态与进化生物学系, 安娜堡, 48109,\\州MI, 美国††通讯:\††通讯:\[## 1引言

跨组织蛋白质协调驱动着跨器官系统的疾病，几条器官间轴线已从分子机制追踪到临床干预。肝脏分泌的FGF21通过中枢神经系统发出信号以抑制肝脏新生脂肪生成，FGF21类似物目前正在进行MASH的3期临床试验\[28 (https://arxiv.org/html/2608.28990#bib.bib38)\]。肝脏衍生的铁调素通过铁转运蛋白限制骨髓和肠道的铁可用性，而铁调素模拟物rusfertide在2期REVIVE试验中减少了真性红细胞增多症患者的静脉切开术依赖性\[17 (https://arxiv.org/html/2608.28990#bib.bib39)\]。即使在这些轴线尚未成熟到临床干预的领域，跨区间的系统性蛋白质组学比较也在产生可操作的候选靶点。Afshar等人在2,139人中将血浆蛋白质程序（包括基质相关蛋白SMOC1，其水平与脑淀粉样斑块负担相关）与脑淀粉样变性和认知下降联系起来，其中约一半与认知相关的血浆蛋白质无法用任何测量到的脑神经病理学解释\[2 (https://arxiv.org/html/2608.28990#bib.bib37)\]。

对所有组织对的穷尽式比较可以提名单一配对研究无法发现的共享疾病机制和候选治疗靶点，特别是在与器官局限性疾病相关的蛋白质在外周或可及组织中趋同时，这提示了病理原发部位之外的干预点。然而，先前的跨组织研究无一例外地从先前的生物学知识中选择组织对：在41种组织的820种组合中，绝大多数从未被共同研究过，因为没有特定的假设推动它们的比较。这并非由于概念原因，而是实际困难而变得不可行：每个候选的共丰度聚类都需要整合表达图谱、蛋白质-蛋白质互作、复合物注释、通路成员资格、疾病关联和原始文献，而人工评估数百个组织对产生的数千个聚类是不可行的。

在此，我们提出了一个基于大语言模型的智能体框架，对41种人体组织和生物体液的所有820种成对组合进行基于证据的比较。该智能体作为证据整合和假设组织层，而非自主生物学结论的来源。在如此规模下应用该框架，在406个组织对中鉴定出1,833个保守的共丰度聚类。结果图谱显示，广泛的组织连接性和深度的成对保守性是跨组织组织的不同维度。组织层面分析显示，结肠和滑液（而非典型的系统性体液）是连接最广泛的组织；而成对排名显示，骨髓在最富含聚类的配对中占主导地位，解剖上距离较远的皮肤–骨髓对超过了相邻的骨–骨髓对。聚类水平注释进一步产生了跨越不同疾病领域的机制假设，包括脑–肠细胞外囊泡/氧化还原/血清素辅助因子轴、结肠–乳腺癌症相关趋同，以及连接独立与白质疾病相关基因的肝脏–骨髓应激反应程序。总之，这些结果定义了一个全局的、基于证据的图景，将保守的跨组织共丰度聚类转化为机制和治疗探索的假设生成资源。数据预处理、网络构建、共识聚类检测、统计检验和LLM智能体辅助注释的完整细节见附录4 (https://arxiv.org/html/2608.28990#S4)。

## 2结果与分析

### 2\.1蛋白质共丰度保守的跨组织图谱

我们通过连接丰度谱协变的蛋白质，构建了41种人体组织和体液的组织特异性共丰度网络，并对所有820种组合进行了成对共识网络分析。从每个共识网络中，通过社区检测恢复共丰度聚类，并仅在满足大小和密度标准并通过度保持排列检验后保留。在去除管家基因后，406个组织对（49\.5%）保留了至少一个共享的蛋白质共丰度聚类，这表明保守的蛋白质协调在整个人类蛋白质组图谱中广泛存在，而非局限于一小部分预期的组织关系。

图1 (https://arxiv.org/html/2608.28990#S2.F1)展示了共享共丰度聚类数量的分层聚类（下三角）以及组织水平表达相似性（通过对数转换的平均iBAQ值的皮尔逊相关计算）（上三角）。聚类共享图谱结构高度有序，某些组织组表现出高度相互共享，而另一些组织对则几乎没有或完全没有重叠。相比之下，表达相似性在大多数组织对中普遍较高。这两种视图显示出不同的模式，表明保守的聚类共享捕获的是协调的调控程序，而非基线蛋白质丰度的重叠。

图注图1：41种人体组织和生物体液的成对组织比较。下三角：每对组织间共享的蛋白质共丰度聚类数量。上三角：表达相似性（对数转换的平均iBAQ值的皮尔逊r值）。组织按共享聚类计数矩阵的分层聚类排序。表1 (https://arxiv.org/html/2608.28990#S2.T1.fig1)量化了每种组织或体液的连接性，定义为与其共享至少一个保守共丰度聚类的其他组织的数量。结肠与所有其他40种组织共享共丰度聚类，其次是滑液和血液，各有39个组织伙伴，脑脊液和骨髓各有38个组织伙伴。在分布的另一端，胃、淋巴结和子宫分别仅与7、8、9种组织共享共丰度聚类。血液、脑脊液和骨髓的高连接性与其在运输、免疫调节和造血信号传导中的系统性作用一致，而结肠和滑液的突出地位则出乎意料，并激发了第2\.3节 (https://arxiv.org/html/2608.28990#S2.SS3)中的统计分析。重要的是，在去除管家基因后这些排名依然保持不变，表明该层次结构反映的是组织特异性或上下文依赖性的共调控，而非普遍表达。

表1：与参考组织共享至少一个保守蛋白质共丰度聚类的组织或体液数量
### 2\.2从共丰度聚类到生物学机制

虽然共享聚类数量提供了系统层面的概述，但生物学解释需要考察单个聚类的分子组成。我们使用基因本体论、KEGG、STRING、人类蛋白质图谱和hu\.MAP 3\.0对所有1,833个保守共丰度聚类（每对中位数为3个）进行了注释，并以两种互补的方式评估：它们是否恢复了已知的生物学程序，以及它们是否提名了当前互作或复合物数据库中缺失的、连贯的协调模式。

我们首先使用骨髓–前列腺对（共享21个保守共丰度聚类）检查了已知生物学的恢复情况。在这个单一组织对中，该流程独立恢复了三个功能上不同的程序：囊泡运输和细胞外外泌体生物学、分布式代谢活性以及染色质/RNA加工调节。这些程序与已知的细胞外囊泡在细胞间通讯中的作用\[25 (https://arxiv.org/html/2608.28990#bib.bib23), 9 (https://arxiv.org/html/2608.28990#bib.bib24)\]、代谢的模块化和上下文依赖性组织\[24 (https://arxiv.org/html/2608.28990#bib.bib22)\]以及染色质、转录和RNA加工之间的偶联\[8 (https://arxiv.org/html/2608.28990#bib.bib25)\]相符。仅从共丰度中恢复这些程序，支持了所恢复的共丰度聚类的生物学一致性。

同样的流程也揭示了先前未被表征的协调。肝脏–脂肪组织对包含一个7蛋白质的共丰度聚类——ANXA6, DCXR, IDH2, LACTB, PECR, PPM1A 和 TGM2——将钙相关蛋白与线粒体和NADP依赖的氧化还原代谢联系起来（表2 (https://arxiv.org/html/2608.28990#S2.T2.fig1)）。ANXA6和TGM2提供钙相关信号，IDH2将该共丰度聚类与线粒体NADPH产生联系起来，而DCXR、PECR和LACTB贡献了跨细胞区室的NADP相关代谢功能。与此解释一致，富集分析识别出线粒体钙离子稳态（p=2\.61×10−2）和NADP注释（STRING FDR=1\.52×10−2）。然而，21种可能的蛋白质对中没有一对被记录为STRING互作，也没有包含这些成员的复合物存在于hu\.MAP 3\.0中。因此，该共丰度聚类功能连贯，但在当前的互作和复合物数据库中缺失，提示了一种未充分表征的跨区室协调模式。

表2：肝脏–脂肪组织共丰度聚类1（7个蛋白质：ANXA6, DCXR, IDH2, LACTB, PECR, PPM1A, TGM2）— 整合富集图谱。HPA：7/7。hu\.MAP 3\.0：无。STRING PPI：0/21对（0%）。来源|类别|术语|基因数|p/FDR
---|---|---|---|---
GOCC|线粒体|2|3\.39×10−4
GOBP|线粒体钙离子稳态|—|2\.61×10−2
KEGG通路|过氧化物酶体|—|4\.55×10−2
GOMF|木酮糖还原酶 (NADPH) 活性|1|5\.00×10−2
GOMF|肽丝氨酸转移酶活性|1|5\.00×10−2
GOMF|肽多巴胺转移酶活性|1|5\.00×10−2
GOMF|肽去甲肾上腺素转移酶活性|1|5\.00×10−2
GOMF|肽组胺转移酶活性|1|5\.00×10−2
STRING关键词|NADP|3|1\.52×10−2
STRING PPI|*无*|\\botrule

总之，从骨髓–前列腺中恢复已知程序以及识别出未记录的肝脏–脂肪组织协调模式表明，该流程产生的共丰度聚类既具有生物学一致性，又能揭示超出当前数据库捕获范围的组织结构。相同的基于证据的注释工作流支持了第2\.3节 (https://arxiv.org/html/2608.28990#S2.SS3)中开发的系统排名以及第2\.4节 (https://arxiv.org/html/2608.28990#S2.SS4)中的新型跨组织生物学机制。

### 2\.3跨组织蛋白质协调的系统排名

对所有820个组织对的穷尽比较实现了两个互补的排名：组织水平连接性（定义为与一个组织共享至少一个保守共丰度聚类的伙伴数量）和成对深度（定义为一个组织对共享的保守共丰度聚类数量）。

#### 2\.3\.1组织水平连接性层次结构

我们使用二项检验评估了每个组织跨组织共丰度聚类共享的统计显著性，基线概率p0=0\.495由观察到的至少共享一个保守共丰度聚类的组织对比例（820对中的406对）估计。经Benjamini\-Hochberg FDR校正后，组织被分为三个连接性层级（图2 (https://arxiv.org/html/2608.28990#S2.F2)）。

12种组织显示出显著升高的连接性（FDR<0\.05），包括结肠、滑液、血液、脑脊液和骨髓。18种组织显示出显著降低的连接性，包括胃、淋巴结和脾脏，而10种组织（包括乳腺、唾液腺和骨）与随机预期无法区分。血液、脑脊液和骨髓的恢复与其在运输、免疫调节和造血信号传导中的系统性作用一致，而结肠和滑液的突出地位则出乎意料，并激发了第2\.3节中的统计分析。重要的是，在去除管家基因后这些排名依然保持不变，表明该层次结构反映的是组织特异性或上下文依赖性的共调控，而非普遍表达。