PGP-Clinical-TimeKAN: 先验引导的临床轨迹联合概率预测

# PGP-Clinical-TimeKAN：先验引导的临床轨迹联合概率预测  
来源：https://arxiv.org/html/2609.05488  

###### 摘要  
临床恶化是通过耦合、部分观察到的轨迹展现的，而非单一的诊断标签。我们提出 PGP-Clinical-TimeKAN，一个以轨迹优先的框架，用于多元生理指标的联合概率预测。该框架结合了缺失感知的时间编码器、软器官系统先验、患者特异性关系、非线性 Kolmogorov-Arnold 消息机制以及低秩多元 Student-t 分布输出头。我们在基于 MIMIC-IV 冻结队列（包含 6,882 名患者和 54,694 个时间窗口）上评估了 24 小时历史数据和 6 小时预测。在五个随机种子和十三个模型的比较中，PGP-Clinical-TimeKAN 取得了第二低的归一化 MAE（0.37727±0.00029）和最低的 RMSE（0.52656±0.00034）。与确定性 TimeKAN 相比，其 MAE 相对降低了 0.52%。在概率预测方面，其边缘 NLL 为 0.66380，CRPS 为 0.27301。标称 50%、80% 和 95% 区间的经验覆盖率分别为 0.533、0.831 和 0.958。移除关系结构导致了最大的消融损失。增加协方差秩可改善联合似然，但对点预测精度影响甚微。基于轨迹推导的风险评分仍弱于专用 GRU-D 分类器（AUROC 0.603 对比 0.650），这限制了当前的临床宣称。因此，联合轨迹预测提供了一个可审查的中间任务，但仅靠准确的生理预测并不能确保事件检测器的校准。  

## 1 引言  
脓毒症是由感染引起的失调反应导致的危及生命的器官功能障碍。其操作性定义要求存在疑似感染以及序贯器官衰竭评估（SOFA）评分[28] 急性增加至少 2 分。因此，早期预警研究旨在常规收集的电子健康记录（EHR）数据[9, 19, 24] 中寻找即将发生脓毒症或脓毒症休克的迹象。此类系统在临床上可能有用。然而，直接的“历史-标签”模型仅能说明某个事件发生的可能性，并不能展示哪些变量可能发生变化、何时可能超过阈值或多个器官系统是否可能同时恶化。预测未来的生理指标提供了另一种途径。模型基于可用的历史数据，预测未来数小时的生命体征和实验室测量值。这些轨迹随后可用于推断临床事件估计。其中间的表示形式是可审查的：临床医生可以比较中心预测、不确定性区间和抽样的多器官进程。它还分离了常被混为一谈的两个问题：未来生理指标能否被可靠地预测？如果可以，该预测是否支持一个校准好的预警？  
该任务有三个难点。首先，ICU 的测量是不规则且带有信息性的缺失。测量的缺失及其“年龄”都可能反映临床工作流程[4]。其次，生理变量以不同速率演化，并在器官系统间相互作用。第三，不确定性跨越变量和时间范围。在隐藏表示中混合变量并不能创建联合预测分布。独立采样的边缘分布仍可能产生生理上不协调的未来状态。  
我们通过先验引导的概率临床 TimeKAN（PGP-Clinical-TimeKAN）来应对这些挑战。该模型为每个变量构建了一个缺失感知的表示。多尺度 TimeKAN 块[10] 提取变量特定的时间模式。接着，将软器官系统图与患者特异性动态关系融合。Kolmogorov-Arnold 网络（KAN）函数[17] 沿这些关系传递消息进行变换。因此，跨变量关联可以采取非线性形式，而不是坍缩为一个注意力权重。然后，一个低秩多元 Student-t 分布对变量和未来时间上的相关不确定性进行建模。其一致的样本可生成阈值跨越和器官恶化的概率。图 1 对比了轨迹优先评估与直接风险预测。直接模型将观察到的历史压缩为一个标量分数。我们的公式则保留了多个相关的未来状态，并从中推导事件概率。  
（图注：图 1：轨迹优先临床风险评估的动机。(a) 直接早期预警模型将观察到的历史压缩为一个标量风险分数，而不展示预测的生理进程。(b) 相同的临床历史可能导致多个涉及不同器官系统变化组合的相关未来状态。(c) 我们的公式预测未来临床轨迹的联合分布，并从一致的多变量样本中推导器官恶化概率。学习到的依赖关系是预测性的而非因果性的，完整的脓毒症评估还需要额外的、经过验证的感染证据。）  

本文的预期贡献包括：  
- • 我们将早期临床恶化评估公式化为未来多元生理指标的联合概率预测，保留了在观察到的历史和下游风险估计之间明确的轨迹。  
- • 我们引入了一个缺失感知的 Clinical-TimeKAN 架构，结合了多尺度时间编码、软器官系统先验、患者特异性动态关系以及非线性 KAN 消息函数。  
- • 我们开发了一个可处理的、低秩的多元 Student-t 预测，覆盖变量和时间范围，支持一致的轨迹采样，并显式估计阈值跨越和器官恶化事件。  
第 6 节的冻结评估显示了具有竞争力的点预测精度、比评估的分布基线更强的概率分数，以及在下游事件判别方面的一个明显局限性。  

## 2 相关工作  
### 2.1 来自临床时间序列的早期预警  
早期的脓毒症系统通常将 EHR 历史直接映射到诊断终点。TREWScore 使用常规测量来识别有脓毒症休克风险的患者[9]。后续工作为 ICU 脓毒症预测开发了可解释模型[19]。PhysioNet/Computing in Cardiology Challenge 2019 将每小时早期检测形式化，并引入了一个平衡及时警报与误报的效用函数[24]。TREWS 的前瞻性部署表明，回顾性判别、操作整合和临床医生响应是独立的问题[1]。系统综述还报告了在队列构建、脓毒症定义、预测范围、验证和报告方面的巨大差异[7, 18]。近期面向终点的模型增加了时间、关系或因果结构。TSCAN 学习 ICU 变量上的时间-空间注意力用于多个预测任务[20]。因果解耦模型将脓毒症相关因素与其他疾病因素和混杂因素分离[14]。CISepsis 则使用因果图、后门调整和工具变量推理[13]。这些方法侧重于诊断终点的鲁棒性和解释性。我们的目标是互补且明确非因果的。我们预测未来生理指标的联合分布，然后从一致的轨迹中推导事件风险。我们不声称识别生理效应。这种区别激励了一个可审计的中间目标，尤其是在现有评估异质性很大的情况下。我们只在评估了轨迹准确性和校准性之后才评估事件风险。  

### 2.2 不规则和缺失的临床观察  
EHR 观察是不规则且带有信息性的。不稳定的患者可能被测量得更频繁，而缺失值不等同于正常值。GRU-D 通过学习衰减来结合掩码和经过的时间[4]。BRITS 使用双向循环联合学习填补和下游表示[3]。连续时间方法避免了固定网格。潜在 ODE 对观察之间的隐藏动态建模[25]；GRU-ODE-Bayes 在观察时间添加贝叶斯更新[5]；神经控制微分方程使用插值观察路径作为控制信号[12]。当必须直接对观察时间建模时，这些方法非常适用。我们保留了可审计的每小时网格，因为临床终点需要它。测量的年龄和可靠性仍然是显式的，且填补的未来值从不作为目标。  

### 2.3 多时间范围时间序列预测  
多时间范围预测现在包括直接线性、卷积、循环和基于 Transformer 的模型。Informer 为长序列引入了稀疏注意力和一次解码[37]。Autoformer 结合了渐进分解与自相关[32]。DLinear 随后表明，精心设计的线性模型仍然是一个强大的比较基线[35]。PatchTST 处理通道独立的时间块[22]，而 iTransformer 将变量视为令牌以建模跨变量关系[16]。TimesNet 在两个维度上表示多周期变化[31]。时间融合 Transformer 结合了静态协变量、已知输入、门控和分位数输出[15]。TimeKAN 按频率分解信号，并对每个分量应用多阶 KAN 块[10]。这一范围激发了我们多样化的基线集。然而，标准版本未能联合处理有信息性的临床缺失、器官系统先验以及在完整预测窗口上的相关重尾不确定性。  

### 2.4 基于图的多元依赖关系与 KAN  
图预测器将变量视为节点，并学习跨序列交互。Graph WaveNet 使用自适应依赖矩阵增强给定图[34]。MTGNN 学习有向关系，并将图传播与时间卷积耦合[33]。StemGNN 在谱域中表示序列间和时间结构[2]。潜在图可以改善多元预测，但在临床观察稀疏时，完全学习的图可能不稳定。固定的专家图可能错过患者特异性关系。KAN 用可学习的单变量函数替换标量边权重[17]；图 KAN 变体将这一思想扩展到关系学习[6]。结构化先验也出现在 ICU 预测之外。先验知识曾指导用于胸部图像诊断的强化学习智能体[21]。结构因果模型和后门调整已被用于冠状动脉旁路移植术后的风险预测[36]。这些研究说明了领域结构的广泛价值，但它们并未为我们的时间序列任务提供直接证据。我们的模块融合了软器官系统先验与患者特异性关系。KAN 边函数随后对每条消息的非线性形式进行建模。我们将所得图作为一个正则化的预测对象进行评估，而不是作为识别出的因果图。  

### 2.5 联合概率预测  
适当的评分规则比单纯的点误差更全面地评估概率预测[8]。DeepAR 学习相关序列上的自回归分布[27]，但分解或顺序输出可能无法保持同时的多变量依赖性。低秩高斯 Copula 过程为高维序列提供了可扩展的联合预测[26]。更灵活的替代方案包括条件归一化流、自回归扩散模型 TimeGrad[23]，以及基于分数的模型如 CSDI[29]。CSDI 最初是为填补设计的，但可以适应预测。此类生成模型提供了更大的灵活性，但代价是更复杂的训练或迭代采样。我们的输出头采用了更简单的设计点。一个低秩加对角的多元 Student-t 分布支持对任意观测子集的精确似然、重尾残差，以及跨变量和时间范围的一致采样。  

## 3 问题形式化  
对于锚定时间 t 的患者 i，令 \(\mathbf{X}_{i} \in \mathbb{R}^{L \times D}\) 包含 D 个临床变量在 L 个小时时间窗内的数据。令 \(\mathbf{M}_{i} \in \{0,1\}^{L \times D}\) 为观测掩码，令 \(\boldsymbol{\Delta}_{i} \in \mathbb{R}_{\geq 0}^{L \times D}\) 记录每个变量自上次测量以来经过的时间。可选的治疗史和静态协变量分别表示为 \(\mathbf{A}_{i} \in \mathbb{R}^{L \times D_{a}}\) 和 \(\mathbf{s}_{i} \in \mathbb{R}^{D_{s}}\)。可用的历史为 \(\mathcal{H}_{i,t} = \{ \mathbf{X}_{i}, \mathbf{M}_{i}, \boldsymbol{\Delta}_{i}, \mathbf{A}_{i}, \mathbf{s}_{i} \}\)。（1）  
目标为 \(\mathbf{Y}_{i} = \mathbf{X}_{i, t+1:t+H} \in \mathbb{R}^{H \times D}\)，具有未来的观测掩码 \(\mathbf{M}_{i}^{y}\)。我们学习 \(p_{\theta}(\mathbf{Y}_{i} \mid \mathcal{H}_{i,t})\)，而不仅仅是估计 \(\mathbb{E}[\mathbf{Y}_{i} \mid \mathcal{H}_{i,t}]\)。（2）  
令 \(\mathbf{y}_{i} = \operatorname{vec}(\mathbf{Y}_{i}) \in \mathbb{R}^{N}\)，其中 \(N = HD\)。这个联合表示可以编码共同时间范围内的变量之间的依赖关系、单个变量跨时间范围的依赖关系，以及跨变量和跨时间范围的依赖关系。  

## 4 数据来源与队列构建  
图 2 总结了队列筛选、患者级划分和防泄漏的窗口构建。它还将数据集定义的阳性标签与经过验证的 Sepsis-3 终点区分开来。  

### 4.1 数据来源与冻结队列  
我们使用一个本地准备的 MIMIC-IV 时间序列资源。MIMIC-IV 是一个去标识化的单中心重症监护 EHR 数据库[11]。最大的来源……