纵向贝叶斯学习在阿尔茨海默病连续谱中的连续疾病定位

# 阿尔茨海默病连续谱系中疾病位置的纵向贝叶斯学习  
来源: https://arxiv.org/html/2608.19436 \[bioid=1, orcid=0009\-0009\-7899\-5902\] \[bioid=2\] \[bioid=3\] \[bioid=4\] \[bioid=5\] \[bioid=6\] \[bioid=7\] \[bioid=8\] \[bioid=9\] \[bioid=10\] \[bioid=11\] \[bioid=12\] \[bioid=13, orcid=0000\-0003\-0323\-1755\] \{graphicalabstract\}![[未标注图像]](https://arxiv.org/html/2608.19436v1/main_fig.png) ††亮点：我们提出疾病连续谱系定位（Disease Continuum Positioning, DCP），这是一个新框架，可生成具有不确定性感知的疾病连续谱系分数（Disease Continuum Score, DCS），用于沿阿尔茨海默病连续谱系进行连续的患者定位。DCP超越离散诊断阶段，明确学习疾病位置，从而实现对个体疾病严重程度的精细表征。DCS捕获具有临床意义的疾病变化，并提供关于未来从认知正常（CN）到轻度认知障碍（MCI）以及从MCI到AD转化的前瞻性信息。Kun ZhaoGuodong LiuQi HuangPengfei GuDongchul KimErik EnriquezAlex D\. LeowPaul M\. ThompsonHeng HuangHongchang GaoLiang ZhanHaoteng Tangtanghaoteng@gmail\.com阿尔茨海默病神经影像计划（ADNI）项目组织=德克萨斯大学格兰德河谷分校计算机科学系，地址=1201 W\. University Dr.，城市=Edinburg，邮编=78539，州=TX，国家=美国组织=匹兹堡大学电气与计算机工程系，地址=3700 O’Hara Street，城市=Pittsburgh，邮编=15261，州=PA，国家=美国组织=Eli and Lilly Company，地址=Lilly Corporate Center，城市=Indianapolis，邮编=46285，州=IN，国家=美国组织=圣路易斯华盛顿大学放射学系，地址=4525 Scott Ave，城市=St\. Louis，邮编=63110，州=MO，国家=美国组织=伊利诺伊大学芝加哥分校精神病学系，地址=1601 W\. Taylor St.，城市=Chicago，邮编=60612，州=IL，国家=美国组织=南加州大学成像遗传学中心，地址=4676 Admiralty Way，城市=Marina Del Rey，邮编=90292，州=CA，国家=美国组织=马里兰大学计算机科学系，地址=8125 Paint Branch Dr.，城市=College Park，邮编=20742，州=MD，国家=美国组织=天普大学计算机与信息科学系，地址=1925 N\. 12th Street，城市=Philadelphia，邮编=19122，州=PA，国家=美国  
###### 摘要  
阿尔茨海默病（AD）作为一个连续的生物学过程进展，而大多数现有的基于神经影像学的人工智能方法仍局限于从横断面成像中进行离散诊断或临床评分预测。在此工作中，我们提出疾病连续谱系定位（Disease Continuum Positioning, DCP），一个纵向贝叶斯学习框架，用于从纵向扩散张量成像（DTI）中连续估计疾病严重程度。具体来说，DCP通过联合整合纵向观测与弱临床监督，将疾病严重程度建模为一个低维概率潜在变量，从中推导出提出的疾病连续谱系分数（Disease Continuum Score, DCS），以量化个体在阿尔茨海默病连续谱系中的位置及其相关的不确定性。在阿尔茨海默病神经影像计划（ADNI）队列上的广泛实验表明，DCP持续优于代表性疾病进展方法。更重要的是，全面的验证分析表明，DCS准确表征疾病严重程度，具有强临床相关性，保留纵向疾病演变，并能预测未来疾病转化。这些结果表明，DCS提供了一种基于定量成像的表征，用于超越传统诊断标签和临床评分的阿尔茨海默病进展连续评估。  
###### 关键词  
连续疾病严重程度，阿尔茨海默病，纵向建模，扩散张量成像，贝叶斯推理  
††贡献：本研究的概念化，方法学，软件  
††通讯：通讯作者  
## 1引言  
阿尔茨海默病（AD）是全球痴呆症的主要原因之一，给患者和医疗系统带来巨大的医疗、社会和经济负担。随着全球人口老龄化，AD的患病率持续上升，强调了准确表征疾病进展对早期诊断、预后和疾病管理的重要性。扩散张量成像（DTI）是一种非侵入性磁共振成像（MRI）技术，通过测量脑组织内水分子的扩散来量化白质的微观结构完整性。与传统结构MRI相比，DTI对可能在明显脑萎缩出现之前发生的细微白质异常更为敏感。先前研究表明，扩散衍生的测量指标，包括分数各向异性（FA）、平均扩散率（MD）、径向扩散率（RD）和轴向扩散率（AD），与AD进展和认知下降密切相关。这些优势使DTI成为表征阿尔茨海默病连续进展的一种有前景的成像模式。  
深度学习的进步显著推动了AD神经影像数据分析。大多数现有研究将疾病评估构建为分类任务，旨在将受试者分配到离散的临床阶段（例如，认知正常或CN、轻度认知障碍或MCI和AD）；或回归任务，从神经影像数据预测认知或临床评估，如MMSE或ADAS\-Cog。这些范式在自动诊断和疾病评估方面取得了显著成功。然而，两种表述都只提供了底层疾病过程的部分描述。脑部痴呆作为一个连续的生物学过程进展，病理变化在跨越诊断边界之前已积累多年。因此，被分配到相同临床阶段的患者可能表现出显著不同的神经退行性变程度和未来进展风险，而来自相邻阶段的患者可能共享高度相似的病理特征。同样，尽管临床评估比分类诊断提供了更多疾病演变的细节，它们仍然是评定量表，而非疾病进展的真正连续表示。此外，这些分数主要反映可观察的认知表现，并受到测量变异性的限制，使其成为底层疾病过程的不完美替代指标。这些限制促使开发直接从神经影像数据得出的连续疾病表示。与将受试者分配到几个孤立的诊断类别不同，连续疾病分数提供沿疾病连续谱系的定量位置，能够更精细地表征疾病严重程度，并更敏感地评估个性化疾病进展。  
尽管连续疾病表示比离散诊断标签提供了更精细的疾病严重程度表征，但仅从横断面神经影像学习此类表示仍存在根本挑战。横断面成像仅捕获每个受试者的单一观测，因此缺乏关于疾病时间演变的信息。因此，受试者之间的观测差异可能源于神经退行性变的不同阶段或固有的受试者间解剖变异，使得这些因素难以从单一成像快照中分离。纵向神经成像通过从同一个体重复获取图像来缓解这一限制，从而能够直接观察受试者内随时间推移的结构变化，而不仅仅依赖于受试者间变异。更重要的是，重复观测自然地在访视之间建立了时间顺序，提供了在横断面研究中根本不可用的关于疾病演变的显式约束。疾病表示可以被约束为沿着每个个体的纵向轨迹一致地演变，而不是完全依赖于静态群体差异。这种时间约束有助于学习既具有生物学意义又具有时间一致性的连续疾病表示，从而更忠实地表征疾病进展。  
尽管在建模AD进展方面投入了大量努力，但现有计算框架在直接从神经影像学习可解释和连续的疾病严重程度表示方面仍然有限。经典的疾病进展模型，如基于事件的模型（Event\-Based Model, EBM）和SuStaIn框架，通过从群体水平的生物标志物演变推断事件序列或有序疾病阶段来估计疾病进展。虽然这些模型有效地恢复了群体水平的疾病顺序，但它们固有地使用离散阶段表示进展，限制了它们表征同一阶段内个体间细微差异的能力。监督学习方法则通过直接预测认知或临床测量（如MMSE或ADAS\-Cog）来学习连续输出。然而，这些方法优化的是对临床观测的预测，而不是底层疾病进展本身，使得学习到的表示依赖于下游临床评估，而非内在疾病严重程度。最近，纵向表示学习方法通过自监督或弱监督学习利用重复神经成像来学习时间一致的潜在表示。尽管这些方法成功地捕获了纵向一致性，但学习到的潜在表示仍然是抽象的特征嵌入，没有明确定义的疾病严重程度坐标，限制了其可解释性和临床实用性。因此，需要一个有原则的框架，直接将疾病严重程度建模为一个连续且可解释的坐标，而不是离散阶段、临床观测或无约束的潜在嵌入。  
基于这些观察，我们假设纵向DTI捕获了与阿尔茨海默病进展相关的丰富结构信息，从中可以学习到一个专门的低维潜在坐标，以连续表示沿阿尔茨海默病连续谱系的疾病严重程度。由于疾病严重程度本质上是一个不可观测的潜在变量，将其表示为确定性标量不可避免地忽略了由生物异质性、成像变异性和底层疾病过程的部分可观察性引起的内在不确定性。因此，我们提出一个贝叶斯框架，称为疾病连续谱系定位（Disease Continuum Positioning, DCP），其中疾病严重程度被建模为一个概率潜在变量，而不是确定性值。弱临床监督将潜在坐标锚定到疾病严重程度的临床顺序，而纵向观测则强制执行跨重复访视的时间一致性。给定这些互补约束，贝叶斯学习推断潜在疾病坐标的后验分布，生成最合理的连续疾病表示及其相关的不确定性。所得的概率疾病分数支持个性化疾病严重程度估计和不确定性量化，为AD进展的连续表征和纵向评估提供了一个可靠的框架。  
我们这项工作的主要贡献总结如下：  
- •我们提出疾病连续谱系定位（Disease Continuum Positioning, DCP），一个贝叶斯纵向学习框架，联合整合纵向DTI与弱临床监督，推断疾病严重程度的后验分布，实现概率性疾病严重程度估计及不确定性量化。  
- •我们引入疾病连续谱系分数（Disease Continuum Score, DCS），一个由DCP估计的低维连续疾病严重程度表示，定量表征个体沿阿尔茨海默病连续谱系的位置，超越传统的离散诊断标签和临床评分。  
- •广泛实验表明，所提框架在学习疾病严重程度表示方面持续优于最先进方法。全面验证进一步表明，DCS准确表征疾病进展，保留纵向一致性，表现出强临床相关性，并有助于未来疾病转化预测。  
## 2相关工作  
### 2.1建模阿尔茨海默病进展  
深度学习已成为从神经影像评估阿尔茨海默病（AD）的主导范式。大多数现有研究通过学习从神经影像到离散诊断标签或连续临床测量的映射，将疾病评估构建为监督预测问题。代表性分类方法使用MRI或多模态神经成像区分不同疾病阶段的受试者，而基于回归的方法直接从单次基线扫描预测疾病相关测量，如认知评分或成像衍生的严重程度评分。尽管这些方法展示了强大的预测性能，但它们被优化为重现诊断标签或临床评估，而非...