MKGR：面向冷启动蛋白质-蛋白质相互作用预测的多模态知识图谱表示学习

# MKGR：面向冷启动蛋白质-蛋白质相互作用预测的多模态知识图谱表示学习
来源：https://arxiv.org/html/2607.01627
Wenbo Zhang 西南大学计算机与信息科学学院，重庆 重庆，中国 z13996091260@email\.swu\.edu\.cn

###### 摘要

准确的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）预测对于功能基因组学、疾病机制发现和药物开发至关重要。一个困难的场景出现在候选相互作用中包含在训练期间没有观察到PPI边的蛋白质时，此时仅依赖网络拓扑的模型往往会丢失有用的上下文信息。本文提出了MKGR，一个用于冷启动PPI预测的多模态表示框架。MKGR将区域感知的蛋白质序列编码与四个以蛋白质为中心的生物医学知识图谱相结合，包括蛋白质-药物、蛋白质-疾病、蛋白质-miRNA和蛋白质-lncRNA关联。序列分支从结构信息化的序列区域提取上下文表示，而图注意力编码器则从稀疏的生物医学关联中学习模态特异的蛋白质嵌入。一个桥接重建目标通过恢复共享的蛋白质-实体关联来正则化图学习，而一个对级别门控模块则为每个候选蛋白质对自适应地整合序列和图证据。在两个基准数据集上的实验，涵盖了新旧和新新冷启动场景，表明MKGR在ACC、F1、AUC、AUPR和MCC指标上持续优于有竞争力的序列、网络和知识图谱基线方法。

*关*键词蛋白质-蛋白质相互作用预测⋅\\cdot冷启动学习⋅\\cdot多模态知识图谱⋅\\cdot图神经网络⋅\\cdot蛋白质序列表示

## 1 引言

蛋白质-蛋白质相互作用组织了许多细胞过程，包括信号转导、转录调控、免疫反应和代谢控制。酵母双杂交筛选以及亲和纯化结合质谱分析等实验方法已经产生了大量的相互作用资源，但它们仍然成本高昂、依赖条件且不完整。因此，计算PPI预测在优先考虑候选相互作用以及将生物网络扩展到实验验证边之外方面发挥着重要作用。

最近的深度学习模型通过编码氨基酸序列、蛋白质结构和相互作用网络，改进了PPI预测。基于序列的模型受益于预训练的蛋白质语言模型以及卷积或基于注意力的编码器，而图模型则利用蛋白质之间或蛋白质与生物医学实体之间的关系结构。然而，冷启动情况仍然具有挑战性：对于新引入的蛋白质，观察到的PPI边不可用或稀疏，因此预测器必须从内在的序列模式和外部生物医学关联中传递信息。仅依赖单一证据来源通常很脆弱。序列编码器可能会错过与疾病、药物或RNA相关的上下文，而图编码器在蛋白质在特定生物医学模态中覆盖范围有限时可能会受到影响。

本文研究了一种多模态序列-图设计的冷启动PPI预测。我们提出了MKGR，一个表示学习框架，它对内在的蛋白质序列信号和外在的生物医学图信号进行建模。在序列分支中，每个蛋白质被划分为结构区域，并使用预训练的蛋白质语言模型结合Transformer编码器进行编码。在图分支中，使用图注意力网络对四个模态特异的蛋白质-实体图进行建模。为了使稀疏图学习更鲁棒，MKGR引入了一个桥接重建任务，鼓励蛋白质和实体嵌入保留共享的生物医学关联。最后，对级别门控融合以候选特定的方式组合序列和图表示，允许模型为每个蛋白质对调整每个模态的贡献。

主要贡献如下：首先，我们制定了一个联合使用蛋白质序列和多模态生物医学知识图谱的冷启动PPI模型。其次，我们设计了一个桥接重建目标，用于在稀疏的蛋白质-实体关联下进行图正则化的蛋白质表示学习。第三，我们引入了对级别门控融合来自适应地整合异构模态。第四，在两个数据集和两个冷启动任务上的实验表明，相对于代表性的基线方法，我们的方法持续获得了性能提升。

## 2 相关工作

**计算PPI预测。** 早期的计算PPI方法使用蛋白质描述符、核函数、矩阵分解或网络传播，从生物特征和已知的相互作用网络中推断缺失的相互作用。最近的深度模型已转向对序列、结构和相互作用邻域进行端到端的表示学习。TAGPPI将序列特征与结构接触图相结合，而HNSPPI结合序列和网络证据进行监督PPI预测[1 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib1),2 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib2)]。EResCNN使用集成残差卷积处理序列描述符，BaPPI研究交互分类的平衡学习[3 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib3),4 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib4)]。基于序列的PPI预测器如PIPR和D-SCRIPT进一步表明，当结构或网络信息不完整时，蛋白质序列可以支持相互作用推断[5 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib5),6 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib6)]。包括UniProt、ESM、ESMFold和AlphaFold在内的蛋白质资源和结构预测器也加强了以序列为中心的蛋白质表示学习[7 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib7),8 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib8),9 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib9),10 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib10)]。这些方法提供了强大的蛋白质表示，但当测试蛋白质在训练期间没有观察到的PPI链接时，它们仍然面临困难。

**蛋白质序列和生物医学图证据。** 仅序列模型捕获内在的氨基酸模式，而基于图的模型可以利用PPI网络不直接提供的外部生物医学关联。图神经网络为邻域聚合和归纳式节点表示学习提供了一种通用机制[11 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib11),12 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib12)]。基于注意力和表达性的消息传递变体进一步改进了异构或稀疏图中的局部关系建模[13 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib13),14 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib14)]，而图基准测试支持对这些方法的系统评估[15 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib15)]。在生物医学环境中，诸如STRING、DrugBank、CTD、miRTarBase和LncTarD等资源将蛋白质与相互作用伙伴、化学物质、疾病、miRNA和lncRNA联系起来[16 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib16),17 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib17),18 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib18),19 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib19),20 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib20)]。诸如IntAct和基因本体论等相互作用和本体资源提供了额外的精选生物上下文[21 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib21),22 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib22)]。更大的生物医学知识图谱如Hetionet和PrimeKG表明，整合异构生物医学实体可以支持下游发现任务[23 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib23),24 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib24)]。多关系嵌入和关系GCN模型为知识图谱表示提供了通用工具[25 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib25),26 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib26)]，图模型也已用于诸如多药副作用建模等生物医学关系预测[27 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib27)]。知识图谱增强的PPI模型，包括KGF-GNN和HEENN，展示了蛋白质关联图上下文的价值[28 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib28),29 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib29)]。多模态知识图谱融合也已用于相关的生物医学关系预测问题，如药物-药物相互作用预测[30 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib30)]。

**稀疏和不完全数据表示。** 冷启动PPI预测可以被视为一个稀疏表示问题，其中不同蛋白质在跨模态的信息覆盖上不均匀。潜在因子模型和图正则化分解方法长期研究如何从稀疏和不完全的观测中学习紧致表示[31 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib31),32 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib32),33 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib33),34 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib34),35 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib35),36 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib36)]。自适应正则化、非负潜在因子建模和动态稀疏张量估计进一步提高了数据高维或部分观测时的鲁棒性[37 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib37),38 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib38),39 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib39),40 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib40),41 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib41)]。联邦潜在因子学习、差分进化增强的潜在因子分析、多度量自编码器和自适应正则化都展示了如何将辅助优化或结构约束整合到表示学习中。

**潜在因子学习和流式特征。** Luo及其合作者的几项研究从互补的角度研究了稀疏矩阵表示、服务QoS预测和非负潜在因子学习。预测采样和双空间建模提供了稀疏观测下鲁棒潜在表示的两个额外示例[42 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib42),43 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib43),44 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib44),45 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib45)]。在线特征选择是另一个相关的方向，因为冷启动生物数据通常随着变化或不完整的特征集到来。张量压缩和相关的低秩表示研究也支持稀疏或不完全观测的鲁棒表示学习[46 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib46),47 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib47)]。时间依赖的不完全数据研究进一步激发了适应变化观测的设计。

**高阶、张量和图表示。** 当目标标签稀疏时，辅助关系结构通常很有用。张量和高阶图模型与多模态生物医学学习密切相关，因为多种实体类型自然产生高阶关系。自适应Tucker分解、张量低秩压缩和神经Tucker分解提供了高阶表示学习的代表性示例[46 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib46),47 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib47),48 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib48)]。多方面自注意神经Tucker分解和多投影自注意Tucker模型进一步将张量学习扩展到时空和不完整数据[49 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib49),50 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib50)]。图卷积和模块化图模型提供了在结构化数据上传播信息的额外策略[51 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib51),52 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib52)]。图融合因子分析和多度量潜在特征分析也将稀疏表示学习与图或度量结构联系起来[53 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib53),54 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib54),55 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib55),56 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib56)]。更广泛的综述和基于张量的因果或时空模型显示了高阶表示学习的持续发展[57 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib57),58 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib58),59 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib59)]。

**近期多模态应用。** 最近的表示学习研究探索了跨模态医学学习、语义分割蒸馏、可扩展情感分析、专家混合学习和神经社区搜索[60 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib60),61 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib61),62 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib62),63 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib63),64 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib64)]。其他工作研究鲁棒优化、用于窃电检测的对比蒸馏、知识驱动的多实例学习、动态优化和精确潜在因子分析[65 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib65),66 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib66),67 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib67),68 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib68),69 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib69)]。对比和协作蒸馏方法也已用于医学、图结构和服务数据表示[70 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib70),71 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib71),72 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib72),73 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib73)]。工业和教育应用，包括分布式优化、学生情感分析、PID增强因子分析、机器人校准和交通数据插补，展示了在异构观测下多模态表示学习的广度[74 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib74),75 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib75),76 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib76),77 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib77),78 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib78),79 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib79)]。生物医学和医疗保健导向的研究，包括药物重定位、医学图像表示、用于医疗保健的大语言模型、类器官分类和喉部病理分级，与本文的多模态生物医学动机尤为接近[80 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib80),81 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib81),82 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib82),72 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib72),67 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib67)]。关于矩阵分解综述、深度潜在因子学习、图卷积增强、机器人校准、后验邻域正则化、交通预测、学习误差细化和哈希因子表示的其他研究表明，鲁棒表示学习在跨领域仍然广泛适用[83 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib83),84 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib84),85 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib85),86 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib86),87 (https://arxiv.org/html/2607.01627#bib.bib87),88 (https://arxiv.org/html