De Novo Design of Protein Switches with Diffusion-Based Ensemble Sampling

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基于扩散系综采样的蛋白质开关从头设计

来源：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.20.739027v1 新结果

DOI：https://doi.org/10.64898/2026.07.20.739027

摘要

蛋白质开关是一类能够通过重排其结构元件来响应生化刺激的蛋白质，对细胞传导信号至关重要。此类蛋白质的从头设计需要氨基酸序列的能量景观能够支持多种刺激依赖性构象，然而目前大多数从头蛋白质设计流程都是针对单一稳定结构优化的。现有的多状态逆折叠方法可以设计出与多种主链兼容的序列，但它们假设合适的主链系综已经可用，这通常需要专家知识。我们提出了 Diff-Switch，一个从预训练蛋白质扩散模型中采样开关样主链系综的框架。给定一个参考主链结构和结构域分解，我们的方法在保留局部结构域几何的同时，鼓励全局结构域排列沿用户指定的集合变量具有多样性，这一设计受元动力学启发。我们通过一个受控扩散采样器来实现该目标，该采样器在系综成员之间对局部相似性进行奖励倾斜，并在集合变量空间中施加历史依赖偏置，以避免重复采样相同的全局排列。由此产生的系综为下游多状态逆折叠提供了候选构象状态。在我们包含20种多样性蛋白质的评估集上，使用这些生成系综的构象比基线采样提高了找到开关兼容序列的成功率。我们进一步将该方法应用于一个现实世界的蛋白质开关设计任务，并对所得设计进行了表征。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

脚注

• ↵ (https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.20.739027v1#xref-fn-1-1)†共同资深作者。
• jh2383{at}cam.ac.uk
• jbui{at}msl.ubc.ca
• gsponer{at}msl.ubc.ca
• saif.syed{at}stat.ubc.ca

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