超越自然序列

<p dir="ltr">蛋白质的功能由其结构决定，而结构——蛋白质的折叠方式——由其氨基酸序列决定，氨基酸是蛋白质的基本构建单元。&nbsp;</p><p dir="ltr">许多设计新型蛋白质的方法，包括那些能够与细胞中致病分子结合的例子，都涉及一个两步过程：首先确定结构，然后由机器学习框架生成一系列可能采用该结构的序列。&nbsp;</p><p dir="ltr">在自然界中，许多不同的氨基酸序列可以折叠成相同的结构。同时，一个氨基酸序列可能会根据蛋白质的柔性和功能触发因素而采用不同的结构。因此，当研究人员使用人工智能设计新蛋白质时，挑战在于引导AI“看到”存在许多潜在有用的答案——即许多序列可以采用相同的折叠。</p><p dir="ltr">“多年来，该领域通过询问模型是否能重现进化恰好选择的蛋白质序列来衡量成功——我们的研究表明，这不是蛋白质设计的最佳指标，” <a href="https://biology.mit.edu/profile/amy-e-keating/" target="_blank">Amy E. Keating</a> 说，他是生物学系主任、Jay A. Stein (1968) 生物学教授、<a href="https://be.mit.edu/faculty/amy-e-keating/" target="_blank">生物工程教授</a>，也是<a href="https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42391398/" target="_blank">最近发表在<em>PNAS</em>上的一篇论文</a>的资深作者。&nbsp;</p><p dir="ltr">PottsMPNN，由生物学系开发的一个新机器学习框架，结合了控制蛋白质结构和稳定性的物理原理，改进了序列生成以及预测突变如何影响蛋白质稳定性的能力。换句话说，该模型对序列-能量景观有了更好的理解，即每个氨基酸的身份与蛋白质稳定性之间的关系。</p><p dir="ltr">将此框架添加到蛋白质设计流程中，将使研究人员能够设计结构可行的蛋白质，其序列与任何天然蛋白质的序列都不相似。&nbsp;</p><p dir="ltr">“如果我们考虑的是一个全新的、设计的结构，就没有天然序列可以与之比较，”研究生兼主要作者Foster Birnbaum说。“我们实际上关心的是生成的序列折叠成所需结构的可能性、模型对序列-能量景观的理解程度，以及它预测突变对蛋白质稳定性影响的能力。”&nbsp;</p><p><strong>超越噪声&nbsp;</strong></p><p dir="ltr">正如AI最近推动了一些戏剧性的社会变革一样，机器学习也影响了基础生物学研究的节奏和广度。直到最近，才有可能可靠地使用计算模型生成蛋白质结构或序列。然而，也许当今使用最广泛的模型是<a href="https://www.bakerlab.org/2022/09/16/proteinmpnn-excels-at-creating-new-proteins/" target="_blank">于2022年发布的</a>。&nbsp;</p><p dir="ltr">“对于一个像生物学中的机器学习发展如此迅速的领域来说，那个模型还没有被超越——我们一直在试图理解为什么是这样，以及那个模型中有什么让它如此有用，”Birnbaum说。&nbsp;</p><p dir="ltr">Birnbaum最初感兴趣的是研究人员所谓的“噪声”的战略应用，即在训练期间向蛋白质结构添加变化。噪声减少了模型过度模仿天然序列的倾向，增加了其能够生成序列的结构多样性。</p><p dir="ltr">PottsMPNN还使用成对分布来捕获氨基酸之间的相互作用。能够考虑蛋白质中一对位置上所有20种可能序列选项之间的物理相互作用，是PottsMPNN比其他方法更准确地建模序列-能量景观的关键原因。&nbsp;</p><p dir="ltr">最后，Birnbaum说，他们引入了一组进化上相关的序列到PottsMPNN框架的训练中，以教模型不同的序列如何采用相同的折叠结构。</p><p dir="ltr">Birnbaum承认，在试图摆脱对天然序列的依赖时，纳入进化信息在某种程度上仍然依赖于它们。但PottsMPNN成功地表明，随着模型对天然序列的依赖越来越少，结构兼容性和能量预测，包括对新型蛋白质的预测，都会得到改善。&nbsp;</p><p><strong>AI时代的蛋白质设计</strong></p><p dir="ltr">“一旦我们能设计任何想要的蛋白质，就能让我们进行可能令人担忧的大量生物工程，”Birnbaum说。“这是一项艰巨的任务，但我对本世纪生物学的进展非常乐观。”</p><p dir="ltr">Birnbaum希望该模型可以进一步改进和针对特定任务进行微调，这在过去曾带来更好的预测，例如，关于特定突变的结果或后果。</p><p dir="ltr">最终，据Keating说，“我们的方法将该领域推向设计对自然界有用的新蛋白质，用于多样化的应用，同时为未来的进步提供更坚实的基础。”&nbsp;</p>