机器学习用于培养前ESBL风险分层以指导经验性抗生素选择：一项12家医院的肠杆菌科培养物研究

arXiv cs.LG 论文
machine-learning antibiotic-resistance healthcare predictive-modeling xgboost ehr-data

摘要

研究人员开发了一个成本敏感的XGBoost模型，使用电子健康记录数据来预测产ESBL肠杆菌科感染，旨在指导经验性抗生素选择并减少碳青霉烯类药物的过度使用，这是一项12家医院的研究。

arXiv:2609.05970v1 Announce Type: new 摘要：对于疑似产ESBL肠杆菌科的经验性抗生素治疗必须在培养结果出来前48-72小时选定，这迫使临床医生在治疗不足耐药感染和过度使用碳青霉烯类药物（这会驱动进一步耐药）之间做出选择。我们开发了一个成本敏感的XGBoost模型，在培养订单时使用45个培养前电子健康记录特征来预测ESBL表型（对ceftriaxone、ceftazidime、cefepime或piperacillin-tazobactam耐药），数据来自12家医院的132,955份培养物，涉及72,217名患者（14.41%具有ESBL表型）。培养物在患者层面进行划分。在90%的灵敏度下，模型达到了95.8%的阴性预测值，将培养后ESBL概率降低到4.2%，这一阈值可能支持在非ICU环境中安全地节省碳青霉烯类药物，同时每1,000份培养物中节省307份不必要的广谱抗生素疗程，代价是每1,000份中漏诊14例ESBL病例。SHAP分析发现，既往ESBL定植是主要预测因子，其次是既往微生物负担和社区贫困；移除贫困特征导致性能损失最小（$\Delta\text{AUROC} = -0.020$），使得在床边公平部署成为可能。在严格的IDSA ESBL-E定义下，区分度保持不变（AUROC 0.766），添加标本类型作为预测因子（0.764）和没有任何类别不平衡校正（0.762），且在不同微生物分层中范围从0.71到0.78。
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# 基于机器学习的预培养ESBL风险分层以指导经验性抗生素选择：一项针对肠杆菌科培养物的12家医院研究
来源：https://arxiv.org/html/2609.05970
\\institutes

1印第安纳大学印第安纳波利斯分校Luddy信息、计算与工程学院生物医学工程与信息学系

BAMSMS1Lalitha Pranathi PulavarthyBDSMS1Rashmita KudamalaBPTMS1Saptarshi PurkayasthaPhD1

## 摘要

在获得培养结果前48-72小时，临床医生必须为疑似产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科感染选择经验性抗生素治疗，这迫使他们在治疗不足的耐药感染风险与过度使用碳青霉烯类药物导致进一步耐药之间做出权衡。我们开发了一个成本敏感型XGBoost模型，利用来自12家医院（ESBL表型阳性率为14.41%）72,217名患者的132,955份培养物中，45项培养前电子病历特征，预测在开具培养医嘱时是否存在ESBL表型（对头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟或哌拉西林-他唑巴坦耐受）。培养物在患者层面进行划分。在90%灵敏度下，模型实现了95.8%的阴性预测值，将培养后ESBL概率降至4.2%——这一阈值可能支持在非ICU环境中安全地省略碳青霉烯类药物治疗，同时在每1,000份培养物中，可避免307例不必要的广谱抗生素疗程，但代价是漏检14例ESBL病例。SHAP分析显示，既往ESBL定植是主要预测因素，其贡献高于既往病原体负荷和社区剥夺指数；移除剥夺特征对性能影响极小（ΔAUROC =−0.020），实现了公平的床旁部署。在严格遵循美国感染病学会（IDSA）的ESBL-E定义时，判别能力保持不变（AUROC 0.766），在加入标本类型作为预测因子时（0.764）以及不使用任何类别不平衡校正时（0.762）亦然，并且在不同病原体分层中范围为0.71至0.78。

## 引言

产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科是增长最快的抗微生物药物耐药性威胁之一：在美国，医院获得性感染在2013年至2017年间增长了约50%，达到估计每年197,400例4 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib1)。这些感染通常需要使用碳青霉烯类药物，而延迟或不恰当的升级治疗会增加30天死亡率、住院时间和费用32 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib2);34 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib3)。

根本的临床挑战在于时间性：经验性抗生素治疗必须在采集标本后立即处方，而药敏结果需要48-72小时才能获得。在此期间，临床医生必须平衡两个相互竞争的风险：处方窄谱药物可能对产ESBL微生物无效，或不必要地使用碳青霉烯类药物，从而加剧驱动碳青霉烯类耐药肠杆菌科（CRE）产生的选择压力，而CRE的死亡率超过40-50%16 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib5)。由于碳青霉烯类药物仍是治疗严重ESBL感染的推荐药物，且MERINO试验证明哌拉西林-他唑巴坦在ESBL血流感染中效果较差33 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib6);17 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib40)，抗菌药物管理的机会在于可靠地识别出大多数分离株不太可能产ESBL、可以安全接受更窄谱经验性治疗的患者。

在培养医嘱开具时预测抗生素耐药性的机器学习模型已成为一种有前景的决策支持策略20 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib20);40 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib27);10 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib38);15 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib21)。结构化电子病历特征可预测广谱头孢菌素耐药或ESBL产生，判别能力中等：梯度提升在肠杆菌科血流感染中预测头孢曲松耐药的AUROC达到0.7441 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib22)，在急诊科ESBL模型中为0.8024 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib23)，在退伍军人健康管理局的多任务模型中为0.78-0.8115 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib21)。在这些研究中，个人培养史始终是最重要的预测因子40 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib27);26 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib30)。此外，生态学和队列研究表明，社区剥夺指数与肠杆菌科感染中更高的耐药率和更差的预后相关9 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib24);18 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib39)，社会经济剥夺与社区抗生素处方率和抗微生物药物耐药负担增加相关13 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib7);7 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib8);29 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib18);23 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib19)，但区域剥夺指数（ADI）22 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib11)作为患者层面的预测因子与临床病史一起测试的情况很少。

然而，仍存在空白。大多数ESBL模型来自单一医疗系统，且仅针对血流感染14 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib28);35 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib29);30 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib31);41 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib22)；社区剥夺指数相对于临床病史的相对权重尚未在同一模型中量化；并且很少有研究报告验证划分是否在患者层面构建，即使重复培养使得按记录划分过于乐观31 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib33);21 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib34)。

我们使用ARMD-MGB数据集来解决这些空白，这是一个去标识化的、连接多医院电子病历的微生物学数据库，包含麻省总医院布莱根体系12家医院超过225,000名患者39 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib9)。我们开发并验证了一个XGBoost模型，该模型在132,955份涵盖所有培养类型和医疗环境的肠杆菌科培养物中，预测开具培养医嘱时的ESBL表型。本研究有三个目标：（1）开发一个具有临床可操作性的预测模型，其阴性预测值足以支持安全的经验性碳青霉烯类药物省略；（2）通过SHAP归因量化既往定植史和社区剥夺指数相对于其他临床风险因素的相对贡献；（3）展示在患者层面划分下无数据泄露的性能、病原体分层的稳定性以及通过决策曲线分析体现的临床实用性。

## 方法

### 数据集与研究人群

我们使用了麻省总医院布莱根体系的抗生素耐药微生物学数据集（ARMD-MGB），这是一个去标识化的、连接多中心电子病历的微生物学数据库，可通过PhysioNet39 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib9)获取，是斯坦福ARMD资源的麻省总医院布莱根对应版本27 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib26)。该数据集涵盖2015年至2024年间麻省总医院布莱根体系12家医院的超过225,000名患者。研究单位是单次培养医嘱。我们纳入了所有记录有微生物、抗菌药物敏感性试验（AST）和完整元数据的肠杆菌科培养物，最终得到来自72,217名独立患者（平均每名患者1.84次培养；64.2%的培养物来自贡献了多次培养的患者）的132,955份可分析培养物。由于去标识化的ARMD-MGB发布版本未暴露稳定的站点标识符，因此无法在培养层面直接描述或调整12家参与医院之间的患者构成差异；对人群间变异的稳健性改而通过下文的病原体分层和亚组分析间接评估。

### 结局定义

#### 主要定义（ESBL表型）。

主要结局是根据CLSI 2022解释定义的ESBL表型：如果四种候选β-内酰胺类药物（头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟或哌拉西林-他唑巴坦）中任一种在AST中报告为耐药，则该培养物被标记为阳性。这产生了19,159份阳性培养物（14.41%）。这一复合定义刻意捕捉了促使经验性使用碳青霉烯类药物的耐药模式，而非单一酶类：它包括哌拉西林-他唑巴坦耐药（这并非CLSI ESBL筛查标准的一部分），以及来自具有染色体编码的AmpC β-内酰胺酶的属（肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙雷氏菌属、摩根氏菌属、普罗威登斯菌属）的培养物，在这些属中，头孢曲松耐药通常由AmpC介导而非ESBL。治疗决策基于药敏表型而非分子表征，并且该定义与先前预测研究中使用的广谱头孢菌素耐药结局具有可比性30 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib31);41 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib22)。由于美国感染病学会（IDSA）指南将ESBL-E标签应用于头孢曲松非敏感的大肠杆菌、肺炎杆菌、奥克西托克雷伯菌和奇异变形杆菌33 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib6)，我们还报告了以这些物种的头孢曲松耐药为结局的敏感性分析。

#### 敏感性分析（酶类别）。

作为次要分析，我们在ARMD-MGB中可用的酶类别字段上评估了模型性能，该字段记录了分离株水平已确认的耐药机制（ESBL、碳青霉烯酶、β-内酰胺酶或mecA/PBP2a）。这种酶水平分类在方法学上不同于表型定义，可能捕获了分子确认的产ESBL菌株中一个更窄的人群3 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib10)。

### 特征工程

我们构建了45个预测特征，这些特征完全来源于在培养医嘱电子签名时（t₀）可用的结构化电子病历数据。在t₀之后生成的任何数据，包括革兰氏染色结果、初步药敏结果或培养生长通知，均未包含在特征集中，确保了预测因子和结局之间的严格时间分离。特征分为六个领域：

（1）人口统计学：年龄（序数编码）、性别、年龄≥65岁指示变量。

（2）社会经济：区域剥夺指数（ADI），这是一个经过验证的、以人口普查区为单位的社会经济劣势综合指标，范围从1（最不受剥夺）到100（最受剥夺）22 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib11)。在132,955份培养物中，42.6%因地址未地理编码而缺少ADI；将缺失指示变量作为一个单独特征包含在内，并且缺失的ADI值设置为零，而非用人群均值填充，以避免创建人为的数据簇。

（3）合并症：六种二元Elixhauser疾病（心力衰竭、肝病、淋巴瘤、转移性癌症、肥胖、肾衰竭）和Elixhauser合并症总数。

（4）既往抗生素暴露：在培养收集前90天内使用七类抗生素的二元指示变量（氟喹诺酮类、第三代头孢菌素、碳青霉烯类、糖肽类、磺胺类、广谱青霉素、氨基糖苷类）。选择90天窗口是基于因果证据，表明此时间范围涵盖了最大选择压力的窗口11 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib36);23 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib19)。

（5）既往耐药微生物：既往记录的ESBL、CRE、MRSA和VRE的二元标记；既往培养微生物总数；以及自最近一次培养以来的天数。

（6）操作与医疗环境：中心静脉置管、机械通气、血液透析、导尿管置入和近期手术操作的二元标记；90天内居住于疗养院；以及住院、急诊科、门诊或急诊科病房分类。

八个交互特征捕捉了临床相关的复合暴露（例如，同时使用氟喹诺酮和头孢菌素、既往ESBL合并近期头孢菌素暴露）。

### 模型开发

患者层面的数据划分。培养物嵌套在患者内，因此按培养层面的随机划分会将59.8%的测试培养物也出现在训练集中，使模型能够记忆患者特异性标签31 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib33);21 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib34)。因此，我们使用分层的k折按去标识化的患者标识符（anon_id）进行80%/20%划分，确保每名患者完全位于训练集（106,586次培养，57,742名患者）或留出的测试集（26,369次培养，14,475名患者）中；经核实患者重叠为零。所有内部交叉验证（调参、校准、稳定性）同样按患者分组。测试集在所有开发决策中均被保留，并且我们在培养层面随机划分下重复比较作为敏感性分析。

类别不平衡。类别不平衡（14.41%阳性）通过两种策略解决，并进行了头对头评估：（1）对训练集应用合成少数过采样技术（SMOTE，k=5）5 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib12)；（2）在梯度提升目标函数中将scale_pos_weight设置为类别频率的倒数进行成本敏感学习。这两种策略都应用于所有三个模型系列。不使用SMOTE的成本敏感学习在所有模型中判别能力更优或相当，因此被选为主要方法。由于两种策略都会夸大预测概率37 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib25)，所有报告的概率随后都进行了重新校准。

训练了三个模型系列：L2惩罚逻辑回归（C=1.0，SAGA求解器）、随机森林（300棵决策树，最大深度8，叶节点最小样本数20）和XGBoost6 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib13)（500棵决策树，最大深度6，学习率0.05，子采样率0.80，列采样率0.80）。逻辑回归训练前对所有特征进行了标准化；树模型接收原始值。

超参数优化。XGBoost超参数使用Optuna在50次试验中通过TPE采样进行优化1 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib14)，每次试验通过训练集上的3折患者分组分层交叉验证进行评估。搜索空间涵盖max_depth（3-10）、学习率（0.01-0.3）、n_estimators（100-1000）、min_child_weight（1-10）、subsample和colsample_bytree（0.5-1.0）、gamma（0-5）以及L1/L2正则化（0-10）。优化目标是平均精度（AUPRC）。最佳配置在完整训练集上重新训练，并在留出的测试集上进行评估。

校准。成本敏感权重会夸大预测概率，因此使用训练集内5折患者分组样本外预测拟合了一个Platt缩放映射，并应用于最终模型的测试集分数；这保持了排序（因此AUROC和AUPRC不变），仅校正了概率尺度36 (https://arxiv.org/html/2609.05970#bib.bib32)。Platt缩放被预先指定为主要方法，同样方式拟合的保序回归作为敏感性检查进行报告。相同的程序应用于比较模型，以便决策曲线和操作点共享一个概率尺度。通过Brier分数以及校准截距和斜率评估校准。

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