ReactionAtlas：利用机器学习从头探索化学反应网络

# ReactionAtlas：基于机器学习的化学反应网络从头探索  
来源：https://arxiv.org/html/2606.30778  

\equalcont 这些作者对本文贡献相同。  
\equalcont  
这些作者对本文贡献相同。  

[1,2,3,4]  
\fnm  
Klaus\-Robert\surMüller  
1]  
\orgname  
BIFOLD – 柏林学习与数据基础研究所，  
\orgaddress  
\city  
柏林，  
\country  
德国  
2]  
\orgdiv  
机器学习组，  
\orgname  
柏林工业大学，  
\orgaddress  
\city  
柏林，  
\country  
德国  
3]  
\orgname  
韩国大学人工智能系，  
\orgaddress  
\city  
首尔，  
\country  
韩国  
4]  
\orgname  
马克斯·普朗克信息学研究所，  
\orgaddress  
\city  
萨尔布吕肯，  
\country  
德国  

###### 摘要  

绘制化学反应网络——即最小值、过渡态（TS）以及连接它们的基元反应所构成的图——是化学的自然语言，涉及从催化到燃烧再到生命起源的各个领域。对于给定的化学体系，构建这样的反应网络一直难以实现：需要找到并表征数万个过渡态，而传统方法如密度泛函理论（DFT）通常速度极慢，且需要反应物和产物作为输入。我们提出 ReactionAtlas，它能从少量种子分子出发，不依赖手工规则，**从头**构建反应网络。具体而言，我们的机器学习生成模型从动力学采样的候选化合物中提出反应，并通过经 DFT 训练的机器学习力场（MLFF）筛选出有效的 TS，其产物作为新种子进入搜索。从八个前生命种子（CH₂O、H₂O、OH⁻、H₃O⁺、CO₂、H₂CO₃、HCO₃⁻、H）出发，ReactionAtlas 在约 12,000 个化合物中发现了约 47,000 个反应。在 85% 的情况下，MLFF 过渡态与 PBE0 参考值的 RMSD 偏差在 0.5 Å 以内，并且可以轻松提升至 PBE0 水平。因此，ReactionAtlas 以前所未有的规模和精度绘制了高达 C₄H₈O₄ 的小碳水化合物化学，包括电荷和立体化学信息。它为许多经过充分研究的反应路径（包括甲糖循环）提供了新颖的见解，甲糖循环对于化学起源生命至关重要。值得注意的是，我们的框架还允许建立甲糖化学的替代反应路径。

## 1 引言  

参见图注  
图1：  
a. 展示了化学反应网络（CRN）探索不同阶段的四个快照，首先是仅含种子化合物的**从头**状态（深蓝色），随后是 64、1203 和 12,542 个化合物的状态（浅蓝色），并标注了连接度最高的十个分子（绿色）。与甲糖相关的化学用黄色突出显示。直接边表示异构化（1:1 反应，隐含过渡态 TS），而橙色方块表示具有相关联 TS 的 n:m 反应。  
b. 通过分子内转化（即在相同 PES 上寻找 TS，黄色菱形）或分子间反应（橙色方块）在 CRN 中发现新最小值，如 D-赤藓糖的逆羟醛反应生成两个乙醇醛分子（左侧）所示。以更抽象的方式，这个多 PES 对象可表示为 CRN（中间），其中编号对应 PES 上的最小值。通过 ReactionAtlas 的迭代扩展会得到新的 TS 和最小值，如右侧绿色所示。  
c. 最常见的 TS 搜索方法通过启发式规则枚举并组合反应物（R）和产物（P），并通过某种形式的内插（如微动弹性带（NEB）方法）找到 TS。  
d. 我们的方法通过扩散模型提出 TS：从给定最小值（反应物）出发，注入噪声（橙色箭头，如图所示从最小值到 t=350 噪声），然后去噪（黄色箭头，即从 t=350 到 TS）。通过弛豫（绿色箭头）可以找到并验证产物。或者，可以通过跟踪特征向量（ev, 黄色, 底部）来寻找或细化 TS 候选。

化学反应网络（CRN）的探索和识别对于理解复杂行为如何从简单分子构建块中涌现至关重要。[unsleber2020, sutherland2016, xavier2020, muchowska2020]  
CRN 的一个典型例子是**甲糖反应**，这是一个由羟醛缩合构成的复杂网络，是自催化循环的典型例子。[kua2024, mizuno1974]  
由 Butlerov 于 1861 年首次发现[butlerow1861, orgel2000]，并由 Breslow 于 1959 年从机理上阐明[breslow1959, appayee2014]，它至今仍是简单前体产生复杂性的显著例子。[cleaves2008]  
通过迭代缩合，甲糖网络从**甲醛**[venturini2024] 生成包括乙醇醛和甘油醛在内的糖类，最终产生醛糖并再生甲醛（图3 (https://arxiv.org/html/2606.30778#S2.F3)a）。因此，它为核糖提供了一条合理的前生命路线，支持了 RNA 世界假说[gilbert1986, joyce2002, powner2009, szostak2001]。然而，甲糖循环中间体和副反应的组合爆炸使得实验分析变得困难[bris2024, sutton2025, yi2022]。因此，尽管其重要性，但仍然缺乏完整的定量、网络级表征。同样，逐反应的手动分析和计算化学方法也难以跟上网络的复杂性。[kua2024, venturini2024]  
这些方法依赖于基于规则的反应物-产物对枚举。然而，这种枚举规则不仅会组合爆炸，而且预设了目标化学的反应机理，这可以说是“本末倒置”。近期的自主框架部分解决了这一差距[perezvilla2020, wolos2020, granda2018]：SCINE[weymuth2024] 从以甲醛加乙醇醛为中心的构建网络中恢复出该循环[simm2017b]，而**从头算**分子动力学方法现已映射出甲糖网络的部分区域[kan2025a, kan2026]。这些方法虽然准确，但在规模[wang2014, stan-bernhardt2024, unsleber2022, zhao2021] 和通用性[wen2024yaks, wolos2020, margraf2023] 上存在局限。CRN 构建的成本不仅在于网络本身的规模，还在于定位过渡态（TS）。反应路径通过一阶鞍点（即 TS）连接 PES 上的两个最小值。一旦找到 TS，就可以通过从 TS 出发沿力方向廉价地恢复路径的其余部分及所连接的最小值[schlegel2011]。然而，TS 本身很难找到，因为它在能量上不稳定，无法仅通过力来恢复。TS 搜索方法分为单端方法[schlegel1982, maeda2011, zimmerman2015]（从单个最小值出发搜索连接的鞍点）和双端方法[mills1995, zimmerman2013]（搜索条件依赖于反应物和产物，见补充信息 S1 (https://arxiv.org/html/2606.30778#S1a)）。现有的自主 CRN 框架通常基于双端 TS 搜索[zhao2021, zhao2022, steiner2022] 或基于反应性复合物组装后结合混合双端/单端 TS 细化[simm2017b, bergeler2015]：每个候选的反应物-产物对都需要提供，通常通过基于启发式规则的配对规则（见图1 (https://arxiv.org/html/2606.30778#S1.F1)c）。TS 搜索随后要么验证要么拒绝该候选，随着网络和反应物-产物分子的增长，成本越来越高，这阻碍了通用性。  
机器学习是应对这一过程复杂性的可行途径，但迄今为止尚未用于驱动开放式探索，即发现反应物-产物对而非提供它们[kim2024, duan2023, schlama2026, vangerwen2022]。值得注意的是，最近提出的生成式 CRN 框架仍然依赖于基于规则的反应枚举，并将 TS 生成条件化为提供的反应物-产物对[bytecrn2026]。事实上，系统地将 ML 应用于构建和探索前生命 CRN 仍被认为是一个尚未解决的挑战[anton2026]，目前反应性 MLFF[behler2007, chmiela2017, unke2021b] 的演示大多局限于单个目标[huet2024, zhang2024ani1xnr]。  
我们的 ReactionAtlas 框架通过两项创新规避了这些计算挑战：(a) **单端**生成式 TS 提出器[kahouli2025, kahouli2024, eissler2026simple] 和 MLFF 评判器[eissler2026simple]，以及 (b) 一种优先探索经动力学验证的化合物的技术。这两项进步的结合使 ReactionAtlas 能够高效且准确地探索大型 CRN。值得注意的是，我们框架固有的**缺乏**特定化学规则使其易于应用于新的化学体系。  
为了评估 ReactionAtlas 的能力，我们以 PBE0 精度对碳水化合物进行大规模探索，从八个前生命种子（CH₂O、H₂O、OH⁻、H₃O⁺、CO₂、H₂CO₃、HCO₃⁻ 和 H）出发。我们称之为**从头** CRN 探索：仅从少量种子化合物开始，不施加预先设定的机理，传播反应网络。通过这种方式，我们探索了约 12,000 个化合物、约 31,000 个构象和约 47,000 个反应，达到最多 10 个重原子，产生了首批此类包含电荷和立体化学信息的数据集之一。作为定量度量，我们发现有超过 80% 的 C₄ 以下碳水化合物在维基百科中拥有专门条目。有趣的是，我们的 CRN 网络包含完整的甲糖循环及更多内容：典型的 Breslow 路线（通过 D-甘油醛和 L-赤藓糖），以及一条此前未报道的烯二醇捷径（通过 C₃ 烯二醇和 D-赤藓酮糖），两者均从相同的 C₁-C₂ 原料出发，通过不同中间体得到相同的丁糖产物。在解析完整立体化学后，我们恢复了所有六种丁糖立体异构体中的甲糖循环，这是任何关于生物同手性描述必须开始的离散景观[blackmond2004, blackmond2019]。虽然本研究重点放在甲糖化学上，但还有许多其他潜在的 CRN 探索目标，例如催化[ulissi2017, steiner2022]、燃烧[broadbelt1996, sankaran2007]、聚合[vinu2012]、大气化学[vereecken2015]、天体化学[meisner2016, herbst1973]、环境化学[petrus2025] 或质谱分析[spotte-smith2023]。我们提出的 ReactionAtlas 框架可轻松应用于上述任何领域，因为它为探索任意 CRN 提供了可行、准确且高效的基础。

## 2 结果  

参见图注  
图2：  
a: 我们的提出-评判框架概述。起始分子初始化包含化合物和反应的 CRN 图，其势垒供给动力学模块以获取用于采样的浓度。生成循环根据浓度权重绘制采样几何构型（单分子或双分子），使用 MoreRed 提出 TS，并使用多种方法验证候选物。PES 循环针对每个新化合物，使用 MD-ET 力场运行短 MD 轨迹，使用 P-RFO 向上行走，并以类似生成循环的方式验证以这种方式发现的每个鞍点，同时通过“逃逸”反应路径恢复分子间反应。两个循环中发现的反应、最小值和构象都添加到 CRN 中，从而更新动力学模型。  
右侧：MLFF TS 工作流程的相关性、质量和速度。  
(b) 相关性  
按碳原子数统计的物种数：穷举枚举（灰色）、ReactionAtlas（蓝色）和维基百科命名化合物（绿色）。每组下方的条形图表示 ReactionAtlas 恢复的维基百科命名物种的比例。  
(c) 质量  
有效 TS 的比例，即 Hessian 矩阵具有一个虚频。深色条形代表异构化反应（即 1→1 反应）的结果，浅色条形代表所有其他类型反应（2→1、1→2、2→2）的结果。标注⋆ 的方法（xTB→DFT、NEB-TS、DE-GSM）仅接受单片段端点，因此仅在一组 100 个异构化反应上进行了评估。从 MLFF TS 预测出发的 PBE0 TS 优化会提高有效性，但会带来一些额外成本（见图 d）。  
(d) 速度  
每个成功找到的 TS 的平均墙钟时间，即我们不考虑失败的优化（见图 c）。  
注：对于面板 c 和 d，单端法和双端法不能直接比较，因为单端法仅从反应物几何构型出发寻找 TS，而我们向双端方法提供经 PBE0 验证的反应物和产物对，即所有测试结构都可以找到低能 TS。然而，提出这些匹配的反应物-产物对通常是使用双端方法构建 CRN 的一个昂贵部分，这里未予考虑。

### 2.1 从头机器学习化学反应网络  

CRN 构建的一个关键方面是**高效**且**准确**地找到 TS。由于我们建议**从头**进行 CRN 探索，因此 TS 搜索方法还需要是**单端**的，即仅需要反应物作为输入。为满足这些原则，我们提出了两种互补的 ML 方法用于单端 TS 搜索（见图2 (https://arxiv.org/html/2606.30778#S2.F2)）：生成循环和 PES 循环。两者都扩展了 CRN，CRN 分层结构为最小值（蓝色圆圈）和 TS（黄色菱形）的反应图，并与 NNPES 图（每个化合物一个，见图2 (https://arxiv.org/html/2606.30778#S2.F2)）耦合，每个图包含相应的构象和它们之间的 TS。探索从一个小型原始原料（八种物种：上方面板：CH₂O、H、H₂O、OH⁻、H₃O⁺、CO₂、H₂CO₃、HCO₃⁻）开始播种。通过 TS 我们确定反应势垒，从而可以求解动力学耦合 ODE[eyring1935] 以获得每种化合物的浓度（蓝色框，左侧）。我们利用这些浓度将计算资源分配给图中被认为化学上合理的区域（参见在线方法及补充信息 S3.3 (https://arxiv.org/html/2606.30778#S3.SS3) 中的动力学探索引导）。这些组件共同**从头**生长反应图 G：  
G_{i+1} = G_i ∪ {(x_TS, x_min′)：x_min ∼ π_T(G_i), x_TS ∼ p_ϕ(·|x_min), C(x_TS)=1},  
其中 π_T 是当前网络 G_i 在探索步骤 i 时经动力学加权的稳态分布，生成式提出器 p_ϕ 从**单个**采样的最小值 x_min 中采样 TS x_TS，而 MLFF 评判器 C 仅接受验证通过的鞍点及其连接的新最小值 x_min′，这些新最小值将用于下一次迭代（补充信息 S3.1 (https://arxiv.org/html/2606.30778#S3.SS1)）。  
我们框架的生成循环（左下方）由一个生成式 TS 提出器后跟若干细化步骤组成。首先，当前最小值按其浓度加权，其中一半的抽取为化合物对，另一半为单个化合物（蓝色框）。具体来说，我们使用 MoreRed[kahouli2025, kahouli2024]，这是一个在 ωB97X-D3 的 Grambow TS 数据集上训练的降噪扩散模型。