机器学习评估炎症生物标志物对老年西班牙裔成人队列认知障碍的预测价值

# 机器学习评估炎症生物标志物对老年西班牙裔成人队列认知障碍的预测价值
来源：https://arxiv.org/html/2609.19374
Antony Garcia1,3, Gabrielle Britton2, Alcibiades E\. Villarreal4, Diana C\. Oviedo4,5,6, Giselle A\. Rangel4,5, Xinming Huang1
机构：1伍斯特理工学院，美国马萨诸塞州伍斯特 2疫苗接种与研究中心（CEVAXIN），巴拿马 3巴拿马技术大学电气工程学院，巴拿马 4巴拿马科学与高新技术研究院（INDICASAT AIP），巴拿马 5国家研究系统（SNI），国家科学、技术与创新秘书处（SENACYT），巴拿马科学城 6圣玛利亚拉安提瓜天主教大学心理学系，巴拿马城，巴拿马

###### 摘要

小型临床表格数据集需要可解释的机器学习方法，因为深度学习在此不适用，且集成模型难以解释。一个常见误区是统计显著性等同于预测效用。本研究使用巴拿马衰老研究倡议-健康差异（PARI\-HD）队列数据（n=165），实现了一种防泄漏的阈值似然伯努利/分类朴素贝叶斯（BNB/CNB）分类器：在每个训练折叠内，每个连续预测变量被降维为监督卡方状态；收入作为分类似然变量输入。所有数据依赖的步骤都在重复分层十折交叉验证（30次重复）内部完成。人口统计学基线模型达到ROC\-AUC0\.630±0\.017。I\-309（CCL1）是主要的增量特征（ΔAUC+0\.110；配对DeLong检验p<0\.05在100%的重复中成立），且作为预先指定的初步分析，固定划分的DeLong检验p=0\.0018，并在200次随机划分中验证（中位p=0\.0011）。在18个候选的探索性特征家族中，I\-309在冻结划分中达到Benjamini\-Hochberg校正后q=0\.032，并在85%的划分中q<0\.05，而其他标志物均未显示出可靠的增量价值。由于拟合模型是一个可检查的阈值和概率表，I\-309/CCL1被呈现为一个可解释的候选特征，用于表格数据预测认知障碍，有待外部验证。

###### 索引术语：

可解释机器学习，可解释人工智能，健康数据分析，小型临床数据集，表格数据，朴素贝叶斯，认知障碍，生物标志物，ROC\-AUC，校准

## I引言

感染和慢性炎症与神经退行性变和认知衰退有关。Rangel等人报告，来自PARI\-HD队列的老年西班牙裔成人中，累积病原体暴露、*肺炎衣原体*血清阳性以及几种血清炎症标志物与认知障碍相关\[1 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib1)\]。该研究是针对年龄、性别、教育和收入进行校正的关联分析。一个悬而未决的问题是：当同一数据被视为预测问题时，任何具有统计学关联的生物标志物，在这些协变量之外，是否也对个体层面的预测有用？

在一个小型队列中，这个问题很棘手。一个生物标志物可能在某个训练-测试划分下显得有用，却在另一个划分下失去价值，因此，一个有用的特征必须在多次划分中保持信息量。灵活的模型容易过拟合；预处理如阈值设定或插补可能将测试信息泄漏到训练中并夸大性能；如果不控制多重比较，筛选标志物会产生名义上的“命中”。没有这些保护措施，生物标志物组合的预测价值可能被夸大。

本研究介绍了对PARI\-HD标志物组的可重复预测分析，旨在区分统计关联与机器学习特征效用。首先，采用阈值似然BNB/CNB框架\[2 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib2)\]作为可审计的模型产物（一个类别先验和条件概率表），而非一种新方法。其次，每个数据依赖的操作，包括阈值选择、分类似然估计和重新校准，都在交叉验证折叠内部进行，因此报告的性能是防泄漏的。第三，单一初步假设（I\-309/CCL1）与探索性标志物组分开，并量化了对交叉验证划分的敏感性。目标不是部署一个诊断工具，而是回答一个问题：在关联分析\[1 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib1)\]发现的生物标志物中，是否有任何单一标志物在人口统计学因素之外对增量预测有用，以及这个答案有多稳定？本手稿中呈现的所有结果均可通过发布的代码和聚合材料\[18 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib18)\]复现。

## II相关工作

PARI\-HD队列最初是通过Dr\. Arnulfo Arias Madrid医院集团老年病服务招募的巴拿马老年人研究，并被Rangel等人用于研究感染暴露、炎症生物标志物和认知障碍\[1 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib1)\]。在该研究中，通过ELISA测量了针对七种病原体的血清IgG反应性，并使用多重Simoa平台量化了血清炎症蛋白。描述性分析后进行了单变量检验，包括连续变量的ANOVA和分类变量的Pearsonχ2检验。多变量逻辑或线性回归模型使用年龄、性别、教育和收入作为协变量；可疑阳性被重新分类为阴性，缺失数据被排除，累积感染暴露是IgG反应性病原体的数量总和\[1 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib1)\]。

在该分析中，感染和炎症信号与认知诊断或认知功能测量相关。*肺炎衣原体*血清阳性在认知正常和受损组之间存在差异（p=0\.02），且TNF\-α与*肺炎衣原体*血清阳性相关（OR=2\.08，95% CI 1\.0–4\.1，p=0\.04）。认知障碍参与者的平均I\-309和TNF\-α水平更高（p<0\.001和p=0\.012）。每增加一次病原体暴露与认知障碍几率增加相关（OR=1\.51，95% CI 1\.01–2\.26，p=0\.04），而Trail Making Test A表现较差与累积暴露相关（OR=17\.43，95% CI 2\.32–32\.53，p=0\.02）。这些发现提出了一个预测问题：一旦使用了人口统计学基线，I\-309、TNF\-α或炎症标志物组是否还能增加区分度？

这些发现与将感染、炎症负担和趋化因子活性与AD及轻度认知障碍（MCI）联系起来的文献一致。在关于细菌感染的荟萃分析工作中，*肺炎衣原体*与AD相关\[3 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib3)\]，包括*肺炎衣原体*在内的感染负担与AD和认知表现相关\[4 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib4)\]。CCL1/I\-309在生物学上是合理的：在一项关于血液和脑脊液趋化因子的系统综述和荟萃分析中发现了AD\-MCI谱系中趋化因子的改变，包括CCL1/I\-309信号\[5 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib5)\]，并且来自澳大利亚影像、生物标志物和生活方式（AIBL）研究的纵向蛋白质组学工作报告了跟踪AD进展的血液蛋白改变\[6 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib6)\]。在老年西班牙裔人群中，AD和MCI已通过血清蛋白谱与正常认知区分开来\[7 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib7)\]。TNF\-α得到了报告支持，这些报告显示主观认知障碍中TNF\-α增加\[8 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib8)\]，以及连接感染负担与AD中炎性细胞因子的研究\[4 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib4)\]。

朴素贝叶斯分类器在这种从关联到预测的转化中仍然具有吸引力，因为拟合模型可以简化为临床医生可读的类别先验和每个特征的条件概率表；条件独立性假设已被充分表征\[9 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib9)\]。这种选择适合此数据情况：在小型队列中，深度学习不可行，而灵活的集成方法虽可能有竞争力，但不可直接解释。Rudin认为，对于高风险决策，可解释模型应优先于事后解释黑箱模型\[10 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib10)\]。这里使用的阈值似然BNB/CNB框架遵循了这一理念\[2 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib2)\]：连续预测变量通过监督阈值二值化，这是监督离散化历史上的一个想法\[11 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib11)\]，而分类预测变量被保留，缺失项从似然中省略。

对于预测，区分度只是模型质量的一半；校准（预测风险与观测频率的一致性）经常被忽视，但对于基于阈值的决策至关重要\[13 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib13)\]。对于多重比较，通过Benjamini\-Hochberg程序控制错误发现率\[16 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib16)\]，同时在探索性家族形式化之前，通过门控设计优先考虑预先指定的初步假设\[14 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib14)\]。相关ROC曲线的配对比较贯穿始终\[15 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib15)\]，并且使用贝塔校准作为防泄漏的重新校准检查\[17 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib17)\]。这些要素被组合成一个可重复的工作流程，其中既报告了一个稳定的初步预测特征，也报告了一个效力不足的全标志物组筛选。

## III方法

### III\-A队列与结局

数据集包含165名年龄至少65岁的PARI\-HD参与者。二分类结局对比了认知正常参与者（n=69）与认知障碍参与者（轻度认知障碍、阿尔茨海默病、血管性痴呆或混合性痴呆；n=96）。样本平均年龄80\.0±7\.7岁，110名女性（66\.7%），平均教育年限7\.6±3\.9年。诊断定义或评估变量被排除在所有模型之外，包括认知测试分数、功能分数、诊断代码、记忆抱怨和病例-对照标记；因此，分类器没有使用任何MMSE、GDS、画钟、连线测试或ADL变量。

### III\-B基线模型与候选家族

为使预测问题与参考研究平行，基线模型匹配了先前评估的协变量：年龄、性别、教育和收入\[1 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib1)\]。年龄和教育作为连续阈值BNB项处理，性别作为二元项处理。收入作为CNB表示为四个原始研究类别（<250、250–500、501–850、>850美元）。

发现家族在评估前已冻结，旨在探究在原始关联框架中研究的变量是否能作为预测特征：引用\[1 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib1)\]中的18种炎症标志物。

### III\-C阈值似然模型

对于每个连续预测变量，遵循\[2 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib2)\]的阈值似然二值化框架，在训练折叠内评估候选阈值。选择的阈值t∗最大化了二值化特征（状态x≥t）与类别标签之间χ2统计量的关联，同时满足最小叶子大小为3。这个χ2准则是监督二值化：它在训练折叠内部估计并应用于留出数据，因此它选择的是一个分割点，而非作为一个推断检验，并且不进行每个阈值的校正。通过下文描述的BH\-FDR程序控制标志物家族的多重性。对于未进行阈值设定的二元变量使用伯努利似然，对于收入使用四级分类似然。在预测时，缺失值从对数似然求和中省略而非插补，因此每个患者仅基于观测到的标志物评分。拟合的产物，包括先验、阈值和概率表，是可检查的。

### III\-D交叉验证与增量检验

评估使用重复分层十折交叉验证，共30次重复。重复次数是一个稳定性检查：一次十折划分留下约16–17名参与者用于测试折叠，因此重复划分减少了对任何单一分割的依赖，并识别出在训练-测试分配中保持有用的特征，而无需将重复视为独立研究。在每次重复中，通过基线模型和每个基线加候选模型为每个参与者生成匹配的袋外（OOF）分数，并根据这些分数计算ROC\-AUC。对于候选特征f，令AUC0和AUCf分别表示基线模型和基线加f模型在相同参与者上的OOF ROC\-AUC。配对DeLong检验\[15 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib15)\]检验f是否增加了增量区分度：

H0:AUCf=AUC0 对立于 H1:AUCf≠AUC0。
在H0下，该特征在基线基础上没有增加任何价值。双侧统计量为

z=(AUCf−AUC0)/SE^(AUCf−AUC0)，其中p=2Φ(−|z|)。
对于每个候选特征，报告平均AUC、相对于基线的平均ΔAUC、重复中位双侧配对DeLong p值，以及p<0\.05的重复百分比。因此，每个生物标志物是根据增量区分度而非仅关联来评判的。显著重复的百分比仅是一个重采样稳定性描述符；它不是一个独立的假设检验，也不进行合并。

对于正式的发现检验，每个候选特征从一个预先指定的十折划分（种子）生成一个配对DeLong p值。由于在此样本量下单个划分很脆弱，初步特征的p值在200次随机划分上重新计算，并总结其分布。

### III\-E预先指定的初步假设与探索性家族

采用了分层（门控）检验结构\[14 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib14)\]。I\-309/CCL1被指定为单一的*初步*预测假设，*先验地*设定，依据独立于本队列的Rangel表3（p<0\.001）\[1 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib1)\]和外部趋化因子证据\[5 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib5), 6 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib6)\]；在正式划分上以α=0\.05进行检验。其余17种炎症标志物形成*次要探索性家族*，对其应用Benjamini\-Hochberg错误发现率（BH\-FDR）控制\[16 (https://arxiv.org/html/2609.19374#bib.bib16)\]。形式上，