面向副作用感知药物重新设计的先例引导协同科学家

# 一种先例引导的协同科学家用于副作用感知的药物重设计
来源：https://arxiv.org/html/2607.02944

###### 摘要

我们提出 PRECEDE，一种先例引导的协同科学家，用于副作用感知的药物重设计，它修正母体化合物以减轻特定副作用，同时保持治疗功能。PRECEDE 不是孤立的分子生成，而是将重设计框架为基于证据的推理，涉及药物-副作用关联、生物医学知识图谱以及安全性驱动的优化先例，并由一个具有明确策略和人工审查检查点的 LLM 协调器协调。我们将 PRECEDE 定位为一个人工监督的 AI for Science 工作流，其中假设保持可审计、可证伪，并受先前药理学约束。

机器学习，ICML

## 1 动机与任务定义

许多候选药物具有治疗活性，但同时带有需要减轻或限制临床使用的副作用。现有的分子优化方法主要针对通用目标，例如效力、药物相似性或广泛的 ADMET 性质 (Jin et al., 2018; You et al., 2018)。它们通常将每个优化实例视为一个独立的生成问题。相比之下，药理学重设计通常遵循可识别的先例，例如从替诺福韦酯 (tenofovir disoproxil fumarate) 到替诺福韦艾拉酚胺 (tenofovir alafenamide) 的转变 (Ray et al., 2016)。在这些案例中，安全性问题通过可解释的结构或药代动力学策略得到缓解，例如前药修饰、生物电子等排替换和暴露调节 (Rautio et al., 2018; Kim et al., 2024)。最近的智能药物发现系统展示了基于 LLM 的编排、检索和工具使用在分子设计中的潜力 (Averly et al., 2025; Liu et al., 2024)。这些系统朝着一个目标和性质配置文件搜索化学空间。而 PRECEDE 则以一种已批准药物和一个已记录的副作用作为输入，在进行任何编辑之前按机制对副作用进行分类，并从重设计先例中抽象出策略进行转移。

我们定义**副作用感知的药物重设计**如下。给定一个母体药物 xx、一个目标副作用 aa 和一个可选的治疗背景 cc，系统生成排序后的候选物 \{xi′\}\{x^{\prime}_i\}，并附有证据轨迹、预测的疗效-安全性概况、修改理由以及一份可审计的重设计报告。与通用分子生成不同，该任务要求在结构编辑之前对副作用进行基于机制的筛选：系统必须证实药物-副作用关联，识别可能的责任因素，检索类似先例，并检查候选编辑是否保持治疗机制。

PRECEDE 将这一任务视为一个先例引导的智能工作流，而不是一个单一的生成模型。它使用 SIDER (Kuhn et al., 2016) 和知识图谱 (如 PrimeKG (Chandak et al., 2023)) 来证实药物-副作用关联，按可能的机制对副作用进行分类，检索类似先例，并使用*计算*疗效和安全性代理评估候选编辑。从证据基础到*计算*评估和报告的假设阶段由系统处理，而实验执行和最终解释则由人类合作者负责。这种划分使得输出成为可审计的假设，而不是自主推荐。

本提案贡献了：(i) 一个先例记忆，将历史重设计案例编码为结构化记录，而不是孤立的分子；(ii) 一个归因感知的决策策略，根据副作用的可重设计性来门控结构编辑；(iii) 一个历史回放协议，测试 PRECEDE 的推理是否与记录的优化决策一致。

参见说明图 1：PRECEDE 概述，一个 LLM 编排的工作流，用于基于证据、先例引导的药物重设计。
## 2 建议方法

PRECEDE 使用一个基于 LLM 的协调器来协调证据检索、归因、先例搜索、约束重设计和候选评估。给定一个母体化合物、一个目标副作用和一个可选的治疗背景，协调器首先检查外部证据是否支持查询的药物-副作用关联。

**归因感知的路由。** 在进行重设计之前，PRECEDE 根据既定的基于机制的分类法 (Edwards and Aronson, 2000; Aronson and Ferner, 2003; Park et al., 2011) 将副作用分为五类之一：(i) 靶点介导的，(ii) 脱靶结构缺陷，(iii) 代谢或反应性中间体，(iv) 暴露或药代动力学，以及 (v) 证据不足。只有类别 (ii)–(iv) 进入重设计；类别 (i) 和 (v) 被路由到人工审查。这种路由使结构编辑保持可辩护，并限制在可重设计的责任因素上。

**先例记忆与策略抽象。** 每个先例记录编码了母体化合物、安全性问题、结构修饰、改进后的化合物以及观察到的结果。PRECEDE 从这些记录中抽象出可转移的策略，例如暴露调节、责任基团替换、药效团保留和外围编辑。协调器选择与归因类别和治疗背景匹配的先例策略。

**约束重设计与评估。** 策略指导一个混合生成栈：来自先例记忆的匹配分子对变换、基于模板的生物电子等排替换 (Kim et al., 2024)，以及 LLM 提出的取代。候选编辑通过化学有效性和合成可及性进行过滤。存活的候选物通过靶点特异性对接、药效团保留、毒性预测因子和母体相似性约束进行评估。

**决策策略。** 策略控制阶段转换：低于置信度阈值（例如，没有 SIDER 确认的关联或少于两个引用）的证据会触发检索扩展；冲突的先例通过按上下文相似度评分的排名替代方案解决；失败的评估（例如，对接性能相对于母体下降超过一定边际或合成可及性低）会使系统在更严格的约束下返回重设计。一个来源日志记录每个证据项、先例、编辑、分数和决策理由；在终止时，它导出一份可审计的重设计报告。

## 3 评估路线图

PRECEDE 沿着其工作流相关的四个轴进行评估。*证据基础*通过 SIDER 和 PrimeKG 的支持召回率@kk、引用有效性以及在标记子集上的归因分类准确率来评估。*先例检索*通过留出案例上的 top-kk 准确率和策略级 F1 分数来衡量。*重设计质量*结合了化学有效性、母体相似性、合成可及性、预测的毒性降低以及通过对接和药效团保留（在缺乏试验数据时代理指标）的治疗保留。*专家评审*提供了基于多名评审者对理由合理性的一致性检查。

主要基准是对前药案例研究 (Rautio et al., 2018) 和匹配分子对文献的 30-50 条轨迹进行历史回放，每个轨迹将一个母体与其安全性驱动的后继物配对。隐藏后继物使每个假设相对于记录的结果是可证伪的：PRECEDE 必须仅从母体和目标副作用中恢复优化。我们将回放视为必要但不充分：一致性支持药物化学推理，而可解释的不一致仍然具有信息性。概念验证实现和单案例演练见附录。

## 4 治理与预期影响

PRECEDE 被定位为一个协同科学家：一个人工监督的假设生成系统，而不是一个自主的临床或合成引擎。它提出基于证据的重设计假设，而人类保留决策权和科学信誉。它既不建议临床使用，也不启动合成；其输出是具有开放因果状态的计算假设。在三个检查点（不可重设计或证据不足的案例、冲突的先例以及最终候选分类）处调用人工审查；每个证据项、先例、编辑、分数和人为干预都记录到先例记忆中。其目标不是自动化药物化学，而是为药物化学家提供一个可审计的试验台，其中安全性驱动的重设计保持可解读、可争议和可问责，并可扩展到其他先例引导的设计任务。

## 致谢

这项工作得到了韩国科学与信息通信技术部 (MSIT) 在数字领域全球研究支持计划 (RS-2024-00431394) 下的支持，由信息与通信技术规划与评价研究所 (IITP) 监督，并得到了 MSIT 在高级 GPU 利用支持计划 (05-26-04-0020) 下的支持。

## 参考文献

- J. K. Aronson and R. E. Ferner (2003) Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions. BMJ 327(7425), pp. 1222–1225. 由 §2 引用。
- R. Averly, F. N. Baker, I. A. Watson, and X. Ning (2025) Liddia: language-based intelligent drug discovery agent. In Proceedings of the 2025 Conference on Empirical Methods in Natural Language Processing, pp. 12015–12039. 由 §A.1, §1 引用。
- S. K. Burley, C. Bhikadiya, C. Bi, S. Bittrich, L. Chen, G. V. Crichlow, C. H. Christie, K. Dalenberg, L. Di Costanzo, J. M. Duarte, et al. (2021) RCSB protein data bank: powerful new tools for exploring 3d structures of biological macromolecules for basic and applied research and education in fundamental biology, biomedicine, biotechnology, bioengineering and energy sciences. Nucleic acids research 49(D1), pp. D437–D451. 由 §A.5 引用。
- P. Chandak, K. Huang, and M. Zitnik (2023) Building a knowledge graph to enable precision medicine. Scientific Data 10(1), pp. 67. 外部链接: Link 由 §1 引用。
- H. Chase (2022) LangChain 外部链接: Link 由 §A.4 引用。
- I. R. Edwards and J. K. Aronson (2000) Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. The Lancet 356(9237), pp. 1255–1259. 由 §2 引用。
- A. Gaulton, L. J. Bellis, A. P. Bento, J. Chambers, M. Davies, A. Hersey, Y. Light, S. McGlinchey, D. Michalovich, B. Al-Lazikani, et al. (2012) ChEMBL: a large-scale bioactivity database for drug discovery. Nucleic acids research 40(D1), pp. D1100–D1107. 由 §A.3 引用。
- J. Hussain and C. Rea (2010) Computationally efficient algorithm to identify matched molecular pairs (mmps) in large data sets. Journal of chemical information and modeling 50(3), pp. 339–348. 由 §A.5 引用。
- W. Jin, R. Barzilay, and T. Jaakkola (2018) Junction tree variational autoencoder for molecular graph generation. In International conference on machine learning, pp. 2323–2332. 由 §1 引用。
- H. Kim, S. Moon, W. Zhung, S. Kim, J. Lim, and W. Y. Kim (2024) Deepbioisostere: discovering bioisosteres with deep learning for a fine control of multiple molecular properties. arXiv preprint arXiv:2403.02706. 由 §A.3, §1, §2 引用。
- C. Kramer, J. E. Fuchs, S. Whitebread, P. Gedeck, and K. R. Liedl (2014) Matched molecular pair analysis: significance and the impact of experimental uncertainty. Journal of Medicinal Chemistry 57(9), pp. 3786–3802. 由 §A.3 引用。
- M. Kuhn, I. Letunic, L. J. Jensen, and P. Bork (2016) The sider database of drugs and side effects. Nucleic acids research 44(D1), pp. D1075–D1079. 由 §1 引用。
- S. Liu, Y. Lu, S. Chen, X. Hu, J. Zhao, Y. Lu, and Y. Zhao (2024) Drugagent: automating ai-aided drug discovery programming through llm multi-agent collaboration. arXiv preprint arXiv:2411.15692. 由 §A.1, §1 引用。
- H. H. Loeffler, J. He, A. Tibo, J. P. Janet, A. Voronov, L. H. Mervin, and O. Engkvist (2024) Reinvent 4: modern ai–driven generative molecule design. Journal of Cheminformatics 16(1), pp. 20. 由 §A.5 引用。
- B. K. Park, A. Boobis, S. Clarke, C. E. Goldring, D. Jones, J. G. Kenna, C. Lambert, H. G. Laverty, D. J. Naisbitt, S. Nelson, et al. (2011) Managing the challenge of chemically reactive metabolites in drug development. Nature Reviews Drug Discovery 10(4), pp. 292–306. 由 §2 引用。
- J. Rautio, N. A. Meanwell, L. Di, and M. J. Hageman (2018) The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development. Nature reviews drug discovery 17(8), pp. 559–587. 由 §A.3, §1, §3 引用。
- A. S. Ray, M. W. Fordyce, and M. J. Hitchcock (2016) Tenofovir alafenamide: a novel prodrug of tenofovir for the treatment of human immunodeficiency virus. Antiviral research 125, pp. 63–70. 由 §1 引用。
- K. Swanson, P. Walther, J. Leitz, S. Mukherjee, J. C. Wu, R. V. Shivnaraine, and J. Zou (2024) ADMET-ai: a machine learning admet platform for evaluation of large-scale chemical libraries. Bioinformatics 40(7), pp. btae416. 由 §A.2 引用。
- Y. Tanaka, H. Y. Chen, P. Belloni, U. Gisladottir, J. Kefeli, J. Patterson, A. Srinivasan, M. Zietz, G. Sirdeshmukh, J. Berkowitz, et al. (2025) OnSIDES database: extracting adverse drug events from drug labels using natural language processing models. Med 6(7). 由 §A.5 引用。
- O. Trott and A. J. Olson (2010) AutoDock vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of computational chemistry 31(2), pp. 455–461. 由 §A.5 引用。
- T. UniProt Consortium (2018) UniProt: the universal protein knowledgebase. Nucleic acids research 46(5), pp. 2699–2699. 由 §A.5 引用。
- A. Yang, A. Li, B. Yang, B. Zhang, B. Hui, B. Zheng, B. Yu, C. Gao, C. Huang, C. Lv, et al. (2025) Qwen3 technical report