先探后编：基于探针引导的LLM代理在基于结构的药物设计中的分子优化

# 基于探针引导的LLM智能体在基于结构的药物设计中的分子优化
来源：https://arxiv.org/html/2606.00555
Zaifei Yang¹, Weiyu Chen², Yaqing Wang³, James Kwok¹ ¹香港科技大学 ²香港城市大学 ³北京数学科学及应用研究院 [email protected]

###### 摘要

基于结构的药物设计越来越多地采用LLM智能体来针对目标口袋迭代优化配体，然而一个可行的配体必须同时满足两个通常相互冲突的目标——结合亲和性与成药性——单次优化步骤很少能同时改进两者。为了量化这一困难，我们引入了两个诊断指标：第一个衡量单次编辑同时改进两个目标的频率，第二个衡量一个目标上的增益是否以另一个目标的损失为代价。将这些诊断应用于当前的LLM智能体流程，揭示了一个一致的失败模式：智能体在进行分子编辑时，不知道口袋-配体复合物对局部修改如何响应，因此很少能实现联合改进。受药物化学家的启发，他们在选择优化方向之前通过受控的类似物编辑来探测口袋-配体复合物，我们提出了PROBE，一个基于编辑-响应探测的优化框架。PROBE首先将配体分解为可编辑位点，并构建一个口袋特异的位点图，标记出哪些位点可能实现联合增益、哪些位点两个目标很可能存在冲突、以及哪些责任子结构需要更改；然后进行受控的探针编辑，其响应被提炼成编辑手册。在位点图和编辑手册的指导下，PROBE运行一个迭代的多智能体循环，其中亲和性智能体、成药性智能体和协同优化智能体共同产生编辑。在CrossDocked2020基准测试上，PROBE取得了最先进的性能，并大幅缓解了我们的诊断指标所暴露的失败模式。

## 1 引言

基于结构的药物设计（SBDD）[37（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib1），22（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib2）]旨在生成三维几何结构与特定蛋白结合口袋互补的候选配体，为早期药物发现中的高通量筛选提供了一种经济高效的替代方案。最近的深度三维生成模型（包括自回归[27（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib7），29（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib8）]、基于扩散的[15（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib3），9（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib4），16（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib6），33（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib5），24（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib13），42（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib14）]和基于语言模型的[39（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib9），6（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib10），19（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib11）]方法）在捕捉结构互补性方面取得了显著进展。然而，这些模型将SBDD视为一次性条件生成任务：候选分子在一次前向传播中产生，没有机制来迭代检查、评论并根据口袋特定反馈进行修复[12（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib12），18（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib33）]。相比之下，药物化学家通常通过迭代的设计-制造-测试-分析（DMTA）循环来优化配体[38（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib55），30（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib56）]，每个循环利用先前类似物的证据来解决具体问题。

这种不匹配激发了越来越多的工作，使用LLM作为智能体来驱动SBDD候选物的迭代、后生成优化[34（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib36），12（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib12），2（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib42）]。现有流程主要分为两种范式：（i）LLM直接提出编辑后的分子，依赖其学习的化学先验来决定修改哪些原子或片段[34（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib36），12（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib12）]；（ii）LLM作为规划者，选择优化目标并将实际修改委托给外部算法模块[2（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib42）]。在这两种范式中，智能体只有在优化编辑完成后才能看到反馈，因此探索和优化在同一个步骤中纠缠在一起。这存在问题，因为SBDD本质上涉及多个相互竞争的目标[41（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib15），24（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib13），42（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib14）]：一个可行的候选物必须同时具有高结合亲和性（通常通过AutoDock Vina分数（Vina）[36（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib20）]衡量）和高成药性（通常通过药物相似性定量估计（QED）[5（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib21）]和合成可及性（SA）[10（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib22）]衡量）。在局部编辑下，这些目标常常朝着相反方向拉动：例如，为了填充口袋亚位点而连接疏水基团通常会提高Vina分数，但通过增加分子大小和复杂性来降低QED和SA。

为了描述这一挑战，我们引入了两个诊断指标。第一个衡量优化步骤同时改善亲和性和成药性的频率。第二个衡量一个目标上的改善是否导致另一个目标的降低。在两种LLM智能体范式（见第3节）中，这些诊断揭示了一个一致的模式：当前智能体很少能在单次编辑中实现联合改善，它们的增益常常被目标干扰所抵消。这表明主要瓶颈不仅仅是智能体范式的选择。更根本的是，当前智能体在拥有关于配体如何响应的任何口袋特定证据之前就承诺进行编辑。缺少的是在迭代优化过程之前估计编辑响应的方法。

我们的关键思路是使这种估计显式化，并在优化之前进行。药物化学家经常进行小规模受控类似物编辑，以观察口袋如何响应，然后再承诺更大的优化方向[30（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib56）]。受此实践启发，我们提出了PROBE，一个用于LLM智能体SBDD优化的框架，它在编辑之前进行探测，而先前的智能体则在知晓之前进行编辑。给定一个初始口袋-配体复合物，PROBE首先将配体分解为可编辑位点，并构建一个位点图。位点图标记出联合改善可能可行的位置、两个目标很可能冲突的位置，以及责任子结构应更改的位置。然后PROBE在位点图识别的位点上进行受控的探针编辑，并记录亲和性和成药性如何响应。这些响应被提炼成编辑手册，一个位点级别的指南，列出了每个位点有利的编辑方向、应避免的修改以及化学约束。

在迭代优化过程中，PROBE使用位点图和编辑手册来指导多智能体优化循环。一个亲和性智能体和一个成药性智能体根据各自的优先级提出编辑，同时以相同的指南为基础。然后一个协同优化智能体通过组合不同位点上的兼容编辑或根据编辑手册解决同一位点上的冲突来协调这些提议。这使得PROBE能够直接追求联合改善，而不是依赖独立的单目标编辑偶然对齐。我们的贡献总结如下：

- •我们引入了用于衡量LLM智能体SBDD优化中联合改善和目标干扰的诊断指标，并利用它们分析现有流程的局限性。
- •我们提出了PROBE，一个先探测后编辑的框架，在优化之前估计口袋特定的编辑响应，将其提炼成位点图和编辑手册，并利用它们指导多目标分子编辑。
- •我们在CrossDocked2020基准测试上评估了PROBE，它在标准SBDD指标上取得了最先进的结果，并大幅减少了我们诊断所揭示的失败模式。

参见图注图1：PROBE概述。(a) 位点图构建。(b) 口袋特异编辑手册归纳。(c) 多智能体优化。

## 2 相关工作

基于结构的药物设计的深度生成模型。用于SBDD的深度生成模型生成与给定蛋白口袋结构互补的配体，涵盖自回归[27（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib7），29（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib8）]、基于扩散的[15（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib3），16（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib6），33（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib5），9（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib4），24（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib13），42（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib14）]和基于语言模型的方法[39（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib9），6（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib10），19（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib11）]。这些方法共享一个一次性条件生成公式，在一次前向传播中产生候选物。我们将它们的输出视为初始候选物，并研究在生成之后应该发生什么：如何使用口袋特定的证据来优化给定的口袋-配体复合物。

用于基于结构的药物设计的LLM智能体。最近的工作使用LLM智能体来迭代优化SBDD配体[34（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib36），12（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib12），2（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib42）]，分为两种范式。（i）MoLLM[34（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib36）]和CIDD[12（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib12）]让LLM智能体直接生成编辑后的分子。（ii）LIDDIA[2（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib42）]使用LLM作为规划者，在每一步从{Vina, QED, SA}中选择一个目标，并将其分派给算法执行器进行优化。¹¹¹✓*** 重写。这里不清楚 obj 指什么。所有这些范式只有在编辑完成后才能看到反馈，将探索与优化混合在一起。因此，它们都基于盲目的口袋无关的多目标权衡。MoLLM联合权衡所有目标，CIDD将亲和性视为成药性的约束，LIDDIA每步轮流在执行器上优化一个目标，因此一个目标的增益常常损害另一个目标。相比之下，PROBE在编辑之前进行探测：一个探测阶段首先产生一个口袋特异的位点图和编辑手册，标记出联合改善可能可行的位置以及目标冲突的位置，然后指导一个亲和性-成药性协同优化智能体循环，将多目标优化建立在测量证据之上。

²²²✓*** 既然你对SBDD的多目标优化性质强调较多，在这里添加一个简短的综述是有益的（以及为什么当前方法不太有效）

## 3 现有LLM智能体在SBDD中的局限性

为了描述当前LLM智能体在多目标SBDD上的局限性，我们在第2节中针对两种范式进行了实验。对于使用LLM生成编辑后分子的智能体，我们有（i）MOLLM[34（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib36）]，它执行多目标全局编辑。我们还用PLIP[35（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib41）]文本报告来增强它，以便它能够感知3D相互作用；以及（ii）CIDD[12（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib12）]，它针对低成药性子结构进行修改，同时保持或改善其亲和性。此外，为了研究文本指导是否足以诱导多目标权衡行为，我们增加了一个变体（iii）CIDD+MOO，它将明确的多目标权衡指令注入CIDD提示词（完整提示词见附录A）。对于规划者加执行器智能体，我们有（iv）LIDDIA[2（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib42）]，其LLM推理器仅在规划阶段决定{Vina, QED, SA}中哪一个单目标当前是瓶颈，然后将优化分派给单目标图基遗传算法执行器GraphGA[23（https://arxiv.org/html/2606.00555#bib.bib43）]。所有四种方法在相同的口袋集、起始分子和优化轮数下运行。实验设置细节见第5节。

表1：一次优化步骤后亲和性（ΔA）和成药性（ΔD）变化的统计。正值表示改善。对于每种方法，最大的结果以粗体标记。³³³✓我在引言中写了更多关于目标和指标的细节。*** 是的，但是太短 *** 我们在引言中有一些关于“结合亲和性由Vina分数表示，成药性由QED、SA表示”的简短介绍。这些指标的细节在附录D中。*** 首先，谈谈目标。最好在某处介绍Vina、QED、SA等概念（如果空间实在不够可以放在附录，但正文中简短描述会使论文更易读）

改善统计。对于一个分子m，我们定义亲和性分数A(m) = -Vina(m) 和成药性分数D(m) = QED(m) + SA(m)。对于两个目标，越大越好。我们定义ΔA = A(m') - A(m) 和 ΔD = D(m') - D(m)，其中m'是一次优化步骤后的优化分子。我们将步骤分为四类：（i）联合改善（ΔA > 0, ΔD > 0），（ii）仅亲和性改善（ΔA > 0, ΔD ≤ 0），（iii）仅成药性改善（ΔA ≤ 0, ΔD > 0），和（iv）联合恶化（ΔA ≤ 0, ΔD ≤ 0）。表1统计了每类步骤的数量。可以看出，对于所有基线方法，少于三分之一的步骤导致联合改善，而大多数步骤最多只能改善一个目标。

表2：每个流程的意图比率、IOC率和OI率。“n/a”标注意图从未声明的IOC单元格。

意图与结果不匹配。从每个优化步骤中LLM的推理文本中，我们使用Gemini-3.1-Pro来查看其意图是改善亲和性、成药性还是两者兼顾（完整提示词见附录A）。为了衡量优化分子是否实现了意图，我们定义了三个意图-结果一致性（IOC）度量：（i）IOC_Affinity = Pr(ΔA > 0 | intent = affinity)，（ii）IOC_Druggability = Pr(ΔD > 0 | intent = druggability)，和（iii）IOC_Joint = Pr(ΔA > 0 ∧ ΔD > 0 | intent = joint)