EGRL：边生成引导的关系感知学习用于RNA-蛋白质相互作用预测

# EGRL：边生成引导的关系感知学习用于RNA-蛋白质相互作用预测
来源：https://arxiv.org/html/2608.12906
Danyu Li邮箱：[3230002471@student\.must\.edu\.mo](mailto:[email protected])单位：澳门科技大学计算机科学与工程学院，中国澳门特别行政区，999078Ling Zhou邮箱：[lzhou@must\.edu\.mo](mailto:[email protected])单位：澳门科技大学计算机科学与工程学院，中国澳门特别行政区，999078Rubing Huang邮箱：[rbhuang@must\.edu\.mo](mailto:[email protected])通讯作者：通讯作者\.单位：澳门科技大学计算机科学与工程学院，中国澳门特别行政区，999078单位：澳门科技大学珠海研究院，中国广东珠海，519099Xian Zhong邮箱：[zhongx@whut\.edu\.cn](mailto:[email protected])单位：武汉理工大学计算机科学与人工智能学院，交通物联网湖北省重点实验室，中国湖北武汉，430070Bin Zou邮箱：[binzou2009@ujs\.edu\.cn](mailto:[email protected])单位：江苏大学食品与生物工程学院，中国江苏镇江，212013Kui Jiang邮箱：[jiangkui@hit\.edu\.cn](mailto:[email protected])单位：哈尔滨工业大学计算机科学与技术学院，中国黑龙江哈尔滨，150001

###### 摘要

RNA-蛋白质相互作用（RPIs）对于调控细胞功能至关重要。虽然传统的湿实验方法检测RPI成本高昂且耗时，但深度学习（DL）方法为RPI预测（RPIP）提供了一种高效的计算替代方案。特别是，图神经网络（GNNs）具有很大的潜力，因为它们能够自然地建模RPI网络。然而，现有的基于GNN的方法通常依赖于同质图或预定义的元路径，这限制了它们处理数据稀疏性的能力，以及在涉及未知分子的冷启动场景中的泛化能力。为了解决这些局限性，我们提出了边生成引导的关系感知学习（EGRL），这是一个新颖的框架，包含几个关键组件：隐式元路径学习，无需手工设计路径即可捕获关系语义；多关系感知注意力机制，用于自适应融合交互模式；图生成器，预测潜在的“软”边以支持冷启动节点；以及用于最终交互评分的多特征融合预测器。EGRL通过主任务损失和辅助生成器损失进行联合训练。在四个基准数据集上的综合评估表明，EGRL达到了有竞争力的整体性能。更重要的是，它在冷启动设置中表现出卓越的泛化能力，在未知分子上取得了0.867的接受者操作特征曲线下面积（AUROC）和0.861的精确率-召回率曲线下面积（AUPR），相比先前的最先进方法，AUROC提升了8.6%，AUPR提升了5.0%。代码即将发布。

###### 关键词：

RNA-蛋白质相互作用预测，图神经网络，隐式元路径学习，多关系图建模，冷启动泛化

## 1 引言

RNA-蛋白质相互作用（RPIs）在多种细胞过程中发挥着重要作用，包括基因调控[1](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib1)和蛋白质合成[2](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib2)，对疾病预测[3](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib3)、生物分子功能注释[4](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib4)以及药物设计[5](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib5),6 (https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib6)具有重要意义。传统的用于RPI检测的生物实验通常昂贵且耗时[7](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib7)，因此推动了计算方法的发展。

早期的RPI预测（RPIP）计算方法主要依赖于传统的机器学习模型，如支持向量机和随机森林，使用从序列或结构信息中提取的手工特征[8](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib8),9 (https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib9)。尽管这些方法取得了一定的成功，但其性能受限于人工特征工程的质量，且无法捕获复杂的非线性交互模式。随后，深度学习（DL）因其能够自动从生物数据中学习复杂特征和交互模式，在RPIP中受到越来越多的关注[10](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib10)。DL技术，尤其是卷积神经网络（CNNs）和循环神经网络（RNNs），已被广泛用于RPIP。CNN从序列中提取局部基序模式，而RNN及其变体则对序列依赖关系进行建模。然而，这些方法通常独立处理每个RNA-蛋白质对，忽略了多个RNA和蛋白质之间的全局关系结构[11](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib11),12 (https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib12)。

近年来，图神经网络（GNNs）已成为建模RPI的强大框架。GNN自然地以图中的节点表示生物实体，以边表示它们之间的相互作用，从而能够在复杂生物系统中对关系结构和依赖关系进行建模。通过递归聚合邻居节点的信息，GNN学习到同时编码内在特征和拓扑上下文的丰富节点表示。这一能力使其非常适合分析各种生物网络，包括RNA-蛋白质相互作用图[13](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib13)、蛋白质-蛋白质相互作用图[14](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib14),15 (https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib15)以及RNA-RNA相互作用图[16](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib16),17 (https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib17)。

然而，基于GNN的常规方法在RPIP中仍面临显著局限。许多方法依赖同质图构建[18](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib18),19 (https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib19)，这过度简化了生物系统固有的异质性，其中节点（如RNA和蛋白质）和相互作用（如结合和功能关联）都是不同类型的。尽管一些研究引入了预定义的元路径来建模高阶关系，但此类设计需要大量的领域专业知识，且可能无法捕获所有相关的交互模式[20](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib20),21 (https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib21)。这些局限性限制了模型的表达能力，阻碍了在稀疏数据下的泛化能力，并限制了在预测涉及未表征分子（即冷启动问题）的相互作用时的性能。

为了解决这些挑战，我们提出了边生成引导的关系感知学习（EGRL），这是一个新颖的异质GNN框架，整合了隐式元路径建模、用于冷启动节点的图生成器，以及结合多特征融合的多关系图注意力网络（GAT）层。主要贡献总结如下：(1) 隐式元路径学习：我们提出了一种隐式元路径学习器，无需人工设计即可自动捕获不同关系类型的重要性，将关系级语义动态整合到节点表示中。(2) 用于冷启动节点的图生成器：我们引入了一个联合训练的图生成器，根据未见过RNA/蛋白质的序列特征预测软边，从而实现有效的冷启动交互预测。(3) 具有多特征融合的多关系GAT：我们设计了一个独立处理每种边类型的多关系GAT，以及一个结合节点嵌入的拼接、逐元素乘积和绝对差值的预测器，以增强交互建模。(4) 具有竞争力的性能和有效的冷启动泛化：在四个基准数据集上的大量实验表明，EGRL达到了与最先进方法相当的竞争力，并在分子保留和基于序列聚类的冷启动设置下表现出强大的泛化能力。

本文的其余部分组织如下。第2节回顾相关工作；第3节介绍研究动机；第4节描述所提出的EGRL框架；第5节详细介绍实验设置；第6节报告并分析结果；第7节总结全文并讨论未来方向。

参见图1：EGRL的图形摘要。所提出框架及其用于RNA-蛋白质相互作用预测的关键组件概览。图1（https://arxiv.org/html/2608.12906#S1.F1）展示了图形概要。它强调了RPIP的重要性和挑战，指出了基于同质图或预定义元路径的传统GNN在稀疏和冷启动条件下的局限性。它进一步说明了EGRL如何应对这些挑战，在保持冷启动场景中强大泛化能力的同时，实现了有竞争力的整体性能。

## 2 相关工作

用于RPIP的传统机器学习方法通常依赖于人工提取的特征。例如，RPI-Pred[22](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib22)利用序列和结构信息以及支持向量机分类器。尽管这些方法具有可解释性和低计算成本，但由于手工特征可能无法捕获复杂的交互模式，它们的表达能力有限。

深度学习方法通过自动学习层次化表示，显著推进了RPIP。CNN从将RNA或蛋白质序列视为一维信号中提取局部基序模式。例如，MCNN[23](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib23)通过整合多个CNN来预测RNA-蛋白质结合位点，每个CNN处理不同长度的RNA序列片段。RNN，特别是长短期记忆（LSTM）模型，能够捕获长距离依赖。一些方法进一步结合CNN和RNN，以同时利用局部和序列模式[24](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib24),12 (https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib12)。此外，RPI-CapsuleGAN[25](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib25)是一种基于生成对抗网络的模型，采用对抗训练来学习数据分布并增强RPIP的特征表示。

近年来，图神经网络（GNNs）已成为RPIP的主流方法，并取得了显著性能。GNN范式与RNA-蛋白质相互作用建模自然契合，其中RNA和蛋白质表示为节点，相互作用表示为边。因此，RPIP可以被形式化为链接预测问题。GNN通过聚合邻居信息来学习节点表示，从而实现潜在相互作用的有效预测。目前已提出了几种基于GNN的RPIP方法。LPICGAE[26](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib26)结合图自编码器来推断潜在相互作用。LncPNet[27](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib27)设计了一种用于lncRNA-蛋白质相互作用预测的网络嵌入方法。RPI-GGCN[28](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib28)将门控图卷积网络与共正则化变分自编码器相结合，利用门控循环单元和图卷积网络（GCNs）提取拓扑信息。DeepPN[18](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib18)采用并行CNN和GCN层来捕获RNA序列的隐藏特征用于RPIP。LPI-KCGCN[13](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib13)利用两层GCN学习RNA和蛋白质的潜在表示，并随后预测它们的相互作用分数。

然而，许多基于GNN的方法将RPI图视为同质的，主要关注增强节点特征学习，这过度简化了生物系统的内在异质性。在实践中，RPI图是异质的，涉及多种类型的节点和相互作用。为了解决这个问题，异质图学习方法已被探索[29](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib29)。例如，BiHo-GNN[30](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib30)通过二部图嵌入整合同质和异质网络特征，并结合互优化策略。元路径也被广泛用于捕获异质图中的高阶语义关系，例如在RNA-疾病关联预测中[31](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib31)。已有研究提出了显式多级元路径聚合图嵌入模型用于miRNA-疾病关联预测[32](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib32)。这些研究表明，基于元路径的特征学习是建模异质图结构的可行策略。

图注意力网络（GATs）进一步被引入以增强异质交互图中的表示学习。GAT通过学习注意力系数自适应地聚合邻居节点的信息，并已被证明优于传统的基于序列的模型，如CNN和双向LSTM网络[33](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib33)。NABind[34](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib34)整合序列和结构描述符与注意力机制来聚合边信息。RPIembeddor[35](https://arxiv.org/html/2608.12906#bib.bib35)采用基于GAT的框架来整合结构和功能特征用于RPI分类。与Transformer中的自注意力（依赖于位置编码）不同，图注意力基于节点特征和图连通性计算重要性，因此更适合图结构数据。在RPIP中，对节点之间交互模式的重要性进行建模比依赖绝对位置信息更有意义。因此，GAT为RPI建模提供了一个自然且有效的框架。

基于上述观察，我们提出了EGRL。据我们所知，这是首个将隐式元路径学习、用于冷启动节点的图生成器以及具有多特征融合的多关系GAT整合用于RPIP的研究。

## 3 动机

RPI是细胞活动的核心调控机制，与多种疾病的发生和发展密切相关。因此，准确的RPI预测对于药物靶点发现、疾病诊断和治疗开发具有重要意义。近年来，深度学习模型显著提高了RPIP的效率；然而，仍存在几个关键挑战：

- 1. 训练数据不足：尽管有大量的RNA和蛋白质序列可用，但经过实验验证的相互作用数据仍然相对稀缺，限制了监督模型的泛化能力。
- 2. 多样的交互模式：RPI涉及多种类型（结合[36](https:/