研究人员用人脑细胞替换小鼠的皮层

# 研究人员用人脑细胞替换小鼠大脑皮层 来源：https://arstechechnica.com/science/2026/09/researchers-swap-in-human-brain-cells-for-a-mouses-cortex/ 实验结果仅比完全缺失该脑区结构略有改善。 人类细胞（绿色显示）延伸至小鼠脑部区域。图片来源：S. Pasca实验室，斯坦福大学 近年来，利用"类器官"研究人类疾病的潜力引发了广泛关注。这些通过干细胞培育的小块组织能生成多种相同的细胞类型，并至少重现真实器官中部分原有结构，因此可为研究人体多细胞间复杂相互作用引发的疾病提供更优模型。 但即便是最精密的类器官，仍缺乏真实人体的许多特征。这在脑类器官中尤为明显——它们无法形成与专业脑区所需的任何连接来执行"正常"功能。本周三，斯坦福大学研究团队提出了一种在更接近自然环境中研究脑类器官的可能方法：他们通过基因技术清除小鼠大部分脑区，并用人类脑类器官细胞进行替代。 ## 替代方案 类器官具有三维组织结构并包含多种专化细胞，比单纯平铺在培养皿上的离散细胞更能模拟完整组织。但其仍存在诸多局限——例如未与循环系统连接导致肝脏无法处理类器官产生的化学物质，且缺乏免疫细胞渗透等。 这对脑部研究限制尤为明显，因为任何专化结构都与可能传递信息的周边结构相连接，且常具有长距离投射。类器官虽聊胜于无，但若要研究影响多脑区通讯的疾病，其模拟效果可能并不理想。 另一种方案是将人类神经干细胞植入其他物种脑内，这些细胞通常能整合入神经系统并与邻近细胞形成信号传递。但鉴于人类细胞被宿主正常功能的神经元包围，从中获取信息的价值仍不明确。 显然的解决方案是清除宿主细胞，让人细胞接管其功能。但该方案面临诸多问题，主要源于植入对象（通常是小鼠）本身需要脑细胞维持生命。人类神经元成熟速度远慢于小鼠，而小鼠仅需21天妊娠期，可能无法及时形成所需连接。在缺乏正常小鼠组织的情况下，无人类细胞可获得指导其组织成功能单元的信号。 斯坦福团队决定测试折中方案：删除小鼠部分脑区后植入人类脑类器官。他们大胆选择删除大脑皮层——该区域负责处理神经系统的复杂功能（如决策和记忆），其破坏预期会产生显著影响。研究人员找到几乎在所有皮层细胞中活跃的基因，利用其驱动破坏细胞分裂时分离染色体所需的关键基因。 令人惊讶的是，尽管杀死了大部分本应发育成成熟皮层的细胞并使脑容量减半，小鼠仍能存活。研究人员需淘汰大部分其他幼崽以确保无皮层小鼠获得充足哺乳，并延长其哺乳期后提供超高热量食物。这些措施使几乎所有无明显皮层的小鼠得以存活。（小鼠还经过免疫抑制处理以避免对人细胞产生免疫反应，但这在无菌饲养设施中并非主要问题。） 随后，研究人员开始将人类皮层类器官植入小鼠皮层未能发育的区域。 ## 部分功能恢复 超过85%的植入类器官动物成功整合了移植物组织。这些人类细胞最终贡献了实验动物皮层92%的细胞。虽然未能完全替代，但人类细胞基本占据了皮层原空间。它们在该区域形成了已知存在于皮层的所有主要神经元类型。这些都属于积极进展。 人类细胞还形成了一些长距离连接，证据是人类细胞的轴突被检测到延伸至脊髓。同时神经元确实产生了同步活动放电，表明存在一定程度的协调性。 不足之处在于整体缺乏组织结构。虽显示局部组织化迹象——正常皮层不同层形成特定细胞类型，在这些动物皮层中倾向相邻分布——但未见清晰分层形成，表明缺乏更大尺度的组织结构。 这对小鼠意味着什么？总体而言，拥有无序的人类替代皮层优于完全没有皮层，但不如结构正常的皮层。 研究人员将小鼠置于视频监控区域，利用机器学习分类器对相似行为模式进行分组。正常小鼠和皮层切除小鼠呈现截然不同的行为模式，而植入人源化皮层的小鼠形成第三个独立群体。体重测试显示同样规律：无皮层小鼠体重远低于正常小鼠，但人源化皮层小鼠介于两者之间。 在简单迷宫记忆测试中，无皮层小鼠表现与随机概率相当。人源化皮层小鼠表现优于随机水平，但不及正常小鼠。但在关联记忆形成能力测试中，人源化皮层小鼠表现与无皮层小鼠无异。在精细运动协调测试中，人源化皮层小鼠再次处于正常小鼠与无皮层小鼠之间。 ## 后续需求 研究团队尚未进行细致的解剖学与发育学研究，无法得出人类细胞在小鼠体内可能形成何种结构的结论，更未量化个体差异以推测这些动物的潜在能力。因此，目前无法将人类细胞存在带来的轻微改善归因于其特定功能。 这意味着该模型系统尚不足以帮助我们理解原本期望研究的复杂神经系统疾病。研究确实显示人细胞对短暂缺氧的反应不同于小鼠而接近正常人细胞，但这与证明其成为肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病理想模型相去甚远。 仍存在最终无法成功的可能性——这些大脑中形成的无序连接可能永远无法成为模拟人类神经处理的优良模型。但若未进一步表征人源化皮层细胞的功能，将难以做出判断。 《自然》杂志，2026年。DOI:10.1038/s41586-026-11032-2 (http://dx.doi.org/10.1038/s41586-026-11032-2)（关于DOI (http://arstechnica.com/science/news/2010/03/dois-and-their-discontents-1/)） 约翰·蒂默照片 (https://arstechnica.com/author/john-timmer/) 约翰是Ars Technica科学编辑。他拥有哥伦比亚大学生物化学学士学位，加州大学伯克利分校分子与细胞生物学博士学位。离开键盘时，他通常会寻找自行车或风景优美的地方与登山靴共度时光。 20条评论 (https://arstechnica.com/science/2026/09/researchers-swap-in-human-brain-cells-for-a-mouses-cortex/#comments) 1. 热门文章首位配图：今年大西洋飓风季将出现175年来首次特异现象 (https://arstechnica.com/science/2026/09/this-is-by-far-the-most-peaceful-atlantic-hurricane-season-weve-ever-seen/)