多智能体生成可验证规则用于确定性、自扩展的反应分类

# 用于确定性、自扩展反应分类的可验证规则的智能体生成  
来源：https://arxiv.org/html/2607.01061  

Daniel Armstrong  
洛桑联邦理工学院（EPFL）  
瑞士洛桑  

&Maarten Dobbelaere  
洛桑联邦理工学院（EPFL）  
根特大学化学技术实验室  

&Valentas Olikauskas  
洛桑联邦理工学院（EPFL）  
瑞士国家科学基金会催化研究中心  

&Helena Avila  
洛桑联邦理工学院（EPFL）  
瑞士国家科学基金会催化研究中心  

Octavian Susanu  
洛桑联邦理工学院（EPFL）  

&Jérôme Waser  
洛桑联邦理工学院（EPFL）  
瑞士国家科学基金会催化研究中心  

&Philippe Schwaller  
洛桑联邦理工学院（EPFL）  
瑞士国家科学基金会催化研究中心  

###### 摘要  

计算机辅助合成规划通过使用反应规则的大型库将目标分子分解为可获取的前体，并为每个转换分配确定性的、可解释的标签。但化学反应的分布呈现长尾特性，使得手动编码难以实现，现有工具依赖于固定的规则集，无法适应新化学。本文提出了一种全自动管道，其中大语言模型（LLM）的多智能体框架对665,901项美国专利反应进行分类并自行编写规则，每条规则均在验证循环中生成，并在语料库中进行测试。该框架将标准分类法从68类扩展到14,073类，无需人工整理。通过轻量级指纹分类器，它能对97.7%的未见反应进行分类，达到领先的专有分类器的性能，同时以更精细的方式解析化学，并按需扩展到训练分布之外的化学领域。结果形成了一个活的反应性数据库，以及将生成模型转化为可靠的、自扩展的符号系统的一般途径。  

## 1 引言  

化学合成规划——将复杂目标分子递归分解为更简单的构建块——仍然是药物发现和材料设计中的核心挑战。在1969年的开创性工作中，Corey和Wipke提出了计算机辅助合成规划（CASP），应用编码的机理规则来建议合成路径（corey1967general; corey1969computer; corey1972computer; corey1985computer）。至今，这种基于规则的方法仍然常见；最全面的实现包含数万条手动设计的反应规则，并带有硬编码的保护和非兼容性逻辑（grzybowski2018chematica）。然而，化学反应的分布遵循幂律（zipf2013psycho; szymkuc2016computer），大量罕见转换的长尾部分——每一种都需要像常见的酰胺偶联一样仔细编码——使得穷举式手动覆盖在实践上难以实现。随着大语言模型（LLMs）在化学领域的应用日趋成熟（bran2023chemcrow; jablonka2023gpt），自动提取和概括反应规则显得尤为及时。这些模型可能提供一种新的方式来编码合成工具箱，用自动推断符号性反应转换代替人类逻辑。  

反应规则生成的自动化需要解决两个不同的问题。首先，反应必须被分配到结构化分类法中的命名类别。Carey等人（2006）引入了十个超类的语义层次结构来分析常见的工业制药转化，随后Roughley等人（2011）的药物化学分析，为皇家化学会的命名反应本体RXNO（rxno）提供了依据。其次，每个类中的广义转换必须编码为可计算的反应规则。这类规则通常以SMIRKS格式表达，这是一种基于文本的格式，围绕反应中心及其局部原子环境编码图转换（daylightsmirks）。然而，构建这些模式严重依赖化学直觉；即使单个转换也需要仔细指定原子映射、立体化学约束和官能团兼容性，这种努力难以扩展到实践中观察到的数千种反应类型。  

过去十年中，数据驱动的反应分类方法已经出现，这在很大程度上得益于Lowe（2012; 2017）公开的USPTO反应数据集。该语料库也支持了结果预测（Jin2017predicting; coley2017prediction; Schwaller2018found; schwaller2019molecular）和多步路线规划（coley2017computer; Segler2017neural; segler2018planning; schwaller2020predicting）等工作，提供了训练和评估分类器所需的带标签数据规模（probst2021molecular; Schwaller2021mapping）；然而这些方法仍然依赖专有工具来确定其真实标签。这种依赖暴露了更深层的局限性，因为现有的分类工具——无论是事实上的标准NameRXN（schneider2016big; Jin2017predicting; joung2025electron）还是开源替代品如Rxn-INSIGHT（rxn-insight）——在两方面都失败：它们依赖于固定的本体论，无法容纳其原始设计中缺失的转换；且依赖于手动编码的规则集，模板覆盖范围天生有限。这种稀疏性直接损害了生成式分子设计；因为基于可合成性约束的生成依赖于模板库来引导模型，绑定静态规则集的工具将探索限制在历史已建立的化学空间。一个可动态扩展的、细粒度的反应命名和编码系统可以解决这一瓶颈。通过按需生成新化学反应的规则，研究人员可以明确地条件化生成模型，以采样和绘制由新发现的转换解锁的以前无法访问的化学空间区域。  

第二个问题——可扩展的规则编码——仍未解决。免模板方法采用基于图或语言的模型直接从目标产物预测反应物，在反应结果预测（Jin2017predicting; Schwaller2018found; schwaller2019molecular）和逆合成规划（coley2017computer; Segler2017neural; segler2018planning; schwaller2020predicting）中表现出强大性能，完全绕过了模板创建（schwaller2022machine）。然而，这些方法存在生成物理上无效分子和转换的问题（gil2023holistic），这对反应分类尤其严重。在此，基于规则的匹配保留了独特的优势：SMIRKS模式要么匹配反应要么不匹配，因此成功的匹配提供了明确、确定的分配。相比之下，神经反应分类器返回类别上的概率分布，即使高度准确的模型偶尔也会错误分配反应，这种错误会无声地传播到下游任务。这使得基于规则的匹配在分类中特别有吸引力，前提是规则库可以足够全面；然而目前尚无自动方法能以所需规模生成经过验证的库。  

另一个挑战在于反应模板的冗余性：一个简单的转换（如酰胺键形成）可能被语料库中数百个不同的模板捕获，每个模板都有细微的结构差异，但只需少数几个模板就能最小化描述该化学过程。LLMs为自动化这一规则蒸馏过程提供了自然的机制（vaswani2017attention; radford2019language; openai_gpt4; google_gemini）。虽然这些模型在化学合成方面表现出强大的知识，包括结构、反应可行性和战略规划（bran2025chemical; xuan2025synthelite; armstrong2025synthstrategy; hassen2025atom），但在相关的SMILES表示方面显示出明显困难（bran2025chemical），且尚未证明生成有效反应SMARTS的能力。此外，尚未证明这些知识能否在数十万次反应中以足够的精度和一致性应用。即使这种精度可以实现，当前LLMs每次反应的推理成本使得实时分类不切实际，从而激励了将LLM蒸馏知识与快速神经符号匹配相结合的混合方法。  

本文证明，LLMs可以在USPTO语料库的大规模部分（665,901个反应）上执行详细的反应分类和反应SMARTS生成，且标签准确度接近人类。从RXNO本体作为种子出发，我们使用LLM迭代地对反应进行分类，同时动态扩展分类法以捕获原始层次结构中未表示的化学，通过连续优化从68个种子类增长到14,073个类别。对于每个类，LLM在中间层次层级上泛化反应SMIRKS；这些模式通过自主优化循环在语料库上进行验证，该循环消除了假阳性而不牺牲召回率。由此产生的SMIRKS，结合轻量级MLP和模板匹配，能够在第三层次层级上以97.7%的严格匹配准确率快速、确定性地将反应分配到它们的分类位置。这种双层架构解决了覆盖率和速度之间的竞争需求：确定性SMIRKS层提供适合集成到实时合成规划和分子设计工作流程中的快速分类，而LLM层可以按需调用，以对超出现有模板覆盖范围的反应进行分类，并在需要时自动提议新的分类条目。  

参见图注 图1：  
a. 用于动态分类法扩展的多智能体LLM框架。原始反应数据和种子层次结构由顺序的高层和详细分类智能体进行评估。验证智能体审计提议的标签；当现有类别不充分或不精确时，标签生成智能体提议新分类。分类法更新智能体整合这些提议，动态扩展层次结构以捕获未表示的化学，无需人工干预，从而产生扩展的反应分类法。  
b. 反应模板生成的迭代优化循环。LLM起草初始的、宽泛的SMIRKS模式（低特异性、高召回率），这些模式在反应数据上接受自动验证。通过连续迭代，LLM应用化学基础的结构变异，以最小化假阳性同时最大化真阳性召回率，从而产生稳健的高特异性反应模板数据库。  

## 2 结果与讨论  

### 2.1 大语言模型分析化学数据  

将LLMs应用于大规模反应标注的核心挑战在于，单次模型调用无法可靠地对数十万次反应进行一次分类。即使是最先进的长上下文模型，在检索和推理位于其输入窗口深处的内容时也会表现出系统性退化，准确度呈U形曲线，对上下文开头和结尾的内容达到峰值，而中间部分急剧下降（liu2024lost）。后续工作表明，这种性能损失不仅是位置性的，而且随输入长度本身扩展，即使相关证据紧邻查询之前放置时仍然存在（du2025context）。对于包含数百万个反应、涵盖数千种机械上不同的转换类型的语料库，天真地将整个分类法和反应集嵌入单个提示中预计会产生不可靠的分配。  

为最小化此类错误，我们将分类任务分解为五个专门的LLM智能体，整体架构如图1a所示。这种设计利用了链式验证范式（dhuliawala2024chain），基于将初始生成与独立验证分离能显著减少事实幻觉的原则。为确保机械上等效的转换产生相同的标签，反应首先根据共享的逆合成模板进行模板级分组，这些模板由AiZynthTrain（3aizynthtrain）中的RDChiral提取。一个粗粒度层次智能体然后将每个组映射到68个核心子类之一，再由一个详细智能体将其精炼到完整分类法中最精细的适用细节级别。如果该组无法被分配到分类法中的条目，则标记为未分类。一个独立的验证智能体接着根据反应SMILES和模板检查这些分配。验证器要么接受详细分类，要么拒绝并将其传递到下一阶段。  

验证之后，处理反应语料库需要一个动态分类法。固定的分类方案（如RXNO本体或NameRXN）不可避免地会遇到新化学，从而产生信息量不足的“未分类”标签或完全错误分配。我们通过允许分类法根据涌现的数据模式自适应扩展来克服这一点，而非仅依赖模型的先验知识（kargupta2025taxoadapt）。为实现这一目标，我们开发了一种生成器-聚合器架构：当反应被验证器拒绝时，生成器智能体提议一个新的分类条目，包括代码、名称和层次位置。该提议不能修改现有分类法，只能添加。聚合器智能体然后去重这些提议，解决结构冲突，并以原子方式更新活的层次结构。这个自动循环使我们的系统从Carey等人（2006）定义的初始68个子类有机扩展到14,073个不同的类标签。  

该管道对42,125个模板中的179,495个反应进行了分类。假设共享同一模板的所有反应继承相同的分类标签，我们通过模板身份外推，得到完整数据集中665,901个带标签的反应。结果是一个具有比手动专家标注更细粒度的层次分类，但规模和速度是手动无法实现的。  

为验证LLM标注，我们旨在估计与人类专家基线NameRXN相比的标注噪声。由于更细的分类法可能导致每个标签具有更高的噪声，在评估分类准确度之前，我们首先通过截断LLM生成的层次结构以匹配相同反应集上NameRXN（版本3.7.0）的广度来控制这种粒度效应。这种截断产生了LLM管道的823个类别，而NameRXN为1,029个，从而可以直接比较标签可靠性，而无需在两个不同系统之间进行复杂的语义对齐。  

在分类法对齐后，我们使用置信学习框架（northcutt2021confident）评估残留标注误差。一个轻量级神经分类器，通过五折分层交叉验证在反应指纹上训练，生成折外类概率。由于每个反应由从未见过其原始标签的模型实例评分，分类器可以仅基于结构模式标记异常示例，而不记忆管道的分配。这种自置信度程序估计了LLM分类法的标签噪声率为2.19%（准确率97.81%），而NameRXN为0.59%（99.41%）。  

然而，统计置信度极限常常混淆真正的误分类与分类法边界的模糊性。  

表1：自信学习估计的标签噪声。噪声率表示被标记为可能错误标签的训练示例比例。