ChemHyperMag: 物理启发的磁性超图学习提升分子ADMET预测

# ChemHyperMag: 物理信息驱动的磁性超图学习提升分子ADMET预测

来源：https://arxiv.org/html/2607.18332  
Hongzhao Chen, Jing Lan, Yufeng Jiang, Zihong Luo, Zehua Xiong, Tianlong Ruan, Yunlin Mao, Nga Chun Ng, Gwing Kei Yip, Gerald W.Y. Cheng, Kate Inyoung Oh, Jing Cai, Liang-Ting Lin, Jung Sun Yoo

###### 摘要

ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）的准确预测对药物发现至关重要。大多数预测器使用无向分子图和成对边。这种选择忽略了非对称相互作用、不可逆动力学以及来自官能团和环系的结构基序层面效应。我们提出ChemHyperMag用于处理缺失标签下的多任务ADMET预测。ChemHyperMag从环、BRICS片段、Bemis-Murcko骨架和化学键构建官能团超图。它还定义了一种由电负性和Gasteiger部分电荷引导的势驱动非可逆流。由此产生的循环通过Hermitian磁拉普拉斯算子编码，并使用磁切比雪夫编码器处理。我们扰动磁相位以生成随机视图，并利用InfoNCE目标进行训练。在多个ADMET基准上的实验表明，与近期方法相比，我们在更少的标记样本和无构象条件下取得了改进。ChemHyperMag具有可扩展性，并通过其磁相位提供可解释的方向性信号。

机器学习, ICML

## 1 引言

ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）的预测是小分子药物发现中的关键问题。它决定了哪些候选物值得进行昂贵的合成和检测。机器学习中的ADMET基准涵盖多任务学习、异质标签语义以及普遍存在的标签缺失（Wu et al., 2018 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib1); Huang et al., 2022 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib2)）。目前，许多工作流程从SMILES（Weininger, 1988 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib3)）开始，将其建模为序列或通过RDKit（Bento et al., 2020 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib4)）转换为二维原子-键图。分子编码器在此场景下表现不佳，因为其表示缺乏全面的结构细节，且未能捕捉分子的物理和化学本质。

基于SMILES的序列编码器仅能间接获取分子结构，因此功能规律必须从稀疏且异质的端点中推断（Weininger, 1988 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib3)）。在键图上进行消息传递可以暴露拓扑结构，但通常通过无向成对交互来定义。这种表述确保了边反转的不变性，但忽略了键的极性和供体-受体角色，因此高阶基序仅通过局部聚合近似得到（Yang et al., 2019 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib5)）。然而，这些表示的抽象性与许多ADMET端点背后的物理驱动力不一致。传输和分配受到由电负性失衡和电荷分离引起的局部极性场的影响（Pauling, 1960 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib6); Gasteiger and Marsili, 1980 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib7)），而共轭子结构展现出无向扩散无法表达的方向性重分布和循环电子流动。基于几何和多模态的模型可以恢复部分此类信号，但它们依赖于构象生成和大规模三维监督，这增加了数据和计算需求，且常与高通量ADMET设置冲突（Zhou et al., 2023 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib27); Lu et al., 2024 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib11); Wang et al., 2024 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib8)）。挑战在于设计一个基于SMILES的流水线，能够捕捉高阶基序结构，同时嵌入物理和化学上有根据的方向性以增强学习过程。

我们提出ChemHyperMag来解决这个问题。它通过整合物理和化学上合理的能量-结构耦合引入方向性。我们从从SMILES提取的标准二维分子图出发，该图固定了原子集和共价连接性。然后，我们将该图提升为一个官能团超图，该超图用基序定义的高阶邻域增强成对键，从而使传播不仅支持共价边，还支持在化学上有意义的基序内共现的原子对上。在这个超图支持的邻域上，我们定义了一个势驱动的非可逆扩散。每个原子被赋予一个从其电负性和部分电荷计算出的化学势，并且转移沿势梯度方向偏置。由此产生的马可夫算子诱导出一个稳态流，该流分解为对称分量（编码扩散强度）和非对称分量（编码循环）。我们用一个磁拉普拉斯算子编码这个循环，其中复相位代表循环电流，而算子保持Hermitian性质，从而实现稳定学习同时保留方向信息（Fanuel et al., 2017 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib41); Zhang et al., 2021 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib12); Benko et al., 2025 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib44)）。为了提高在缺失标签下的鲁棒性，我们通过扰动磁相位（同时保持超图固定）构建随机视图。然后，我们优化一个InfoNCE目标来在算子级别对齐这些视图，遵循有向对比学习（Tong et al., 2021 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib13)）。这种设计消除了对构象的需求，但引入了稀疏超图构建和复值传播。图1 (https://arxiv.org/html/2607.18332#S1.F1) 展示了ChemHyperMag的概念和工作流程。

参照图注 图1：ChemHyperMag的工作流程。阶段1将SMILES解析为带有RDKit的二维分子图，并计算原子电负性和Gasteiger部分电荷以及结构注释。阶段2从环、BRICS片段、骨架和键构建官能团超图，然后在超图约束下定义诱导有向流的化学势。阶段3用磁相位编码这种方向性，形成磁邻接矩阵，并构建归一化磁拉普拉斯算子用于谱传播。

本文的主要贡献总结如下。首先，我们构建了一个源自SMILES的官能团超图，编码了超越成对键的基序级邻域。其次，我们在该超图上引入了一个基于物理化学的非可逆马可夫流，并通过复相位用Hermitian磁拉普拉斯算子编码其方向偏置和循环。第三，我们提出了磁相位扰动作为算子级别的视图生成方法，用于在缺失标签的多任务ADMET中进行InfoNCE正则化。

## 2 相关工作

ADMET预测被构建为具有异质标签的多端点学习，强调标准化分割和指标，如MoleculeNet（Wu et al., 2018 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib1)）和Therapeutics Data Commons（Huang et al., 2022 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib2)）。

### 2.1 统计学习方法

定量构效关系（QSAR）基线仍然是ADMET的核心。扩展连接性指纹使用物理化学描述符和指纹，结合线性模型或树集成（Rogers and Hahn, 2010 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib15)）。其他QSAR模型如pkCSM（Pires et al., 2015 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib16)）、SwissADME（Daina et al., 2017 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib17)）、vNN-ADMET（Schyman et al., 2017 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib18)）和ADMETboost（Tian et al., 2022 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib19)）作为基于规则和描述符的筛选工具。

### 2.2 深度学习方法

下一代ADMET平台将这些要素与学习模型和大规模精选端点相结合。ADMETlab 2.0（Xiong et al., 2021 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib20)）和3.0（Fu et al., 2024 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib21)）以及ADMET-AI（Swanson et al., 2024 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib22)）是开创性工作。此外，端到端表示学习主要遵循原子-键图上的消息传递，代表工作有PotentialNet（Feinberg et al., 2018 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib23)）和在Chemprop中实现的D-MPNN家族（Yang et al., 2019 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib5); Heid et al., 2023 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib24)）。值得注意的是，Chemprop v2目前已成为广泛采用的ADMET骨干（Graff et al., 2025 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib25)）。此外，最近在Transformer架构和3D预训练框架方面的进展，如图形同变Transformer（Graphormer，Ying et al., 2021 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib26)）和Uni-Mol（Zhou et al., 2023 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib27)），显示出在解决长上下文问题和捕捉分子ADMET预测中的几何效应方面的改进能力。当前的深度学习模型越来越多地利用端点结构和类似物比较进行ADMET预测。值得注意的策略包括MTGL-ADMET中的自适应辅助任务选择（Du et al., 2023a (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib28)）和DeepDelta中的成对差异学习（Fralish et al., 2023 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib29)），而OmniMol强调在不完美标注条件下的多任务鲁棒性（Wang et al., 2025a (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib30)）。

### 2.3 物理信息方法

物理信息的ADMET模型通过用超越连接性的电子或热力学特征监督分子表示来融入物理化学先验。近期工作使用量子化学监督对图Transformer进行预训练，基于分子中原子性质，并将所得编码器迁移到ADMET端点（Kim et al., 2024 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib31); Fallani et al., 2025 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib32)）。当标签稀疏或缺失时，物理信息方法能提升模型性能和样本效率。

### 2.4 超图和磁拉普拉斯

#### 2.4.1 超图神经网络

超图神经网络通过在节点-超边关联结构上定义消息传递来推广图消息传递（Feng et al., 2019 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib33)）。综述性工作将现有方法组织为卷积、注意力和谱方法三大类（Yang and Xu, 2025 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib34)）。对于无向超图，如AllSet的多集合编码器学习置换不变的节点-超边聚合，并统一了多种关联变体（Chien et al., 2022 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib35)）。与此同时，层化超图网络丰富了超边状态，并为建模高阶扩散生成了更具表达力的拉普拉斯算子（Duta et al., 2023 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib36)）。有向超图为每条超边分配一个尾和一个头，从而诱导出非可逆动力学和非对称拉普拉斯算子。DHGNN引入了有向超图拉普拉斯算子用于卷积和链接预测（Ma et al., 2024 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib37)），而DSHN通过复值有向层化拉普拉斯算子统一了有向和无向学习（Mule et al., 2025 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib38)）。在分子学习中，超边被用来表示环、片段和反应环境（Kajino, 2019 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib39); Chen and Schwaller, 2024 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib40)）。官能团超图已被证明能在MolHGCN中提升毒性预测及相关ADMET端点（Chen et al., 2021 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib10)），而分子超图消息传递能捕捉超越传统键图的不规则高阶共轭（Chen and Schwaller, 2024 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib40)）。

#### 2.4.2 磁拉普拉斯

磁拉普拉斯算子通过复相位编码边的方向，同时保持Hermitian性质，从而支持在非可逆动力学下进行谱学习（Fanuel et al., 2017 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib41)）。MagNet引入了电荷参数化的磁拉普拉斯算子用于有向表示学习（Zhang et al., 2021 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib12)），MSGNN通过带切比雪夫多项式滤波器的磁符号拉普拉斯算子将其推广到符号有向图（He et al., 2022b (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib42)）。SD-GCN推导出一个相关的Hermitian磁拉普拉斯算子用于符号有向图，并用于谱卷积（Ko et al., 2023a (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib43)）。HyperMagNet将磁算子扩展到超图，通过在关联二分图上定义依赖于边的随机游走，并用可学习电荷构建磁超图拉普拉斯算子（Benko et al., 2025 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib44)）。

### 2.5 图对比学习（CL）

#### 2.5.1 无方向的图对比学习

图对比学习（GCL）通过促进表示分散来学习鲁棒的图表示，通常通过增强视图之间的一致性或者分布判别（He et al., 2024 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib45)）。代表性框架如GraphCL（You et al., 2020 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib46)）标准化了目标和增强流水线。后续研究通过对抗和原型策略改进了视图构建和损失公式（Suresh et al., 2021 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib47); Lin et al., 2022 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib48)）。实证分析还识别了增强何时提升表示学习或导致崩溃的情景（Zhu et al., 2021 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib49)）。对于分子ADMET预测，标记端点通常是异质的且数量有限。最近的GCL框架通过定制化学上有效的扰动并强制执行跨视图对齐来提升数据效率。MolCLR（Wang et al., 2022 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib50)）、GraphMVP（Liu et al., 2022b (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib51)）和3DGCL（Moon et al., 2023 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib52)）推进了2D-3D对比；ATMOL（Liu et al., 2022a (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib53)）引入了注意力引导的掩码；ACML（Wang et al., 2025b (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib54)）开发了多模态非对称对齐。总体而言，这些方法在含有ADMET端点的类药基准上取得了一致的改进。

#### 2.5.2 有方向的图对比学习

有向图对比学习通过扰动图算子避免方向信息的丢失。DiGCL利用有向拉普拉斯扰动和动态视图采样（Tong et al., 2021 (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib13)），UGCL将该框架扩展到统一无向图、有向图和符号图的拉普拉斯扰动（Ko et al., 2023c (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib14)）。对于符号有向结构，SDGCL（Ko et al., 2023b (https://arxiv.org/html/2607.18332#bib.bib55)）提出了相应方法。