终结呼吸道感染

# 终结呼吸道感染 一个世纪前，水传播疾病造成的代价与如今感冒和流感等呼吸道病毒类似：地方性流行、周期性暴发，被广泛视为人类生活中不可避免的特征。随后，在二十世纪之交，我们决定这些并非必然。药物进步和清洁水基础设施在几十年内让霍乱、伤寒和痢疾在世界上大部分地区变得罕见。 为什么呼吸道病毒还没有出现同样的转变？去年八月，我们在 Stripe 举办了一场研讨会，邀请了约 40 位顶尖科学家、制药研发负责人、生物技术风险投资家和监管专家，以更好地理解这在技术上是否可行，如果是，为什么尚未实现。 我们听到了两个主要原因。首先，这在技术上极具挑战性：呼吸道病毒代表了几十个科中数百种不同的、不断变异的毒株。幸运的是，新的平台技术、人类免疫学理解的进步、生物数据集和蛋白质设计工具意味着我们拥有迄今为止最强的手段组合来应对这一问题。 其次，解决第一个问题所需的广谱解决方案的开发历来资金不足，既不适合慈善资助也不适合商业资助。虽然 COVID 通过新资金涌入引发了预防和理解呼吸道感染的热潮，但这种热度并未持续。 我们相信，只要有足够的关注和资金，这些问题是可以解决的。Intercept 是一项 5 亿美元的慈善计划，将利用这些新工具来催化两类产品的开发：广谱预防剂和空气净化技术。这些技术结合起来，可以大幅减轻呼吸道感染的负担，并最终帮助彻底消除它们。 如今，我们将感冒和流感等呼吸道感染视为小麻烦。但越来越多的证据表明并非如此。 - 健康人每年大约有 15-25 天——**约占其生命的 5%**——因普通感冒和流感等呼吸道感染而生病。¹(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-1) - 常见的呼吸道感染可能导致严重后果。仅在 2021 年，全球就有 128 亿例感染，主要由病毒引起。²(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-2)每年，超过 6500 万³(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-3)⁴(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-4)例感染发展为严重的下呼吸道疾病，约占**美国主要死因死亡人数的 7%**。⁵(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-5)⁶(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-6)⁷(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-7) - 呼吸道感染会增加我们患严重疾病的风险，往往在多年之后。虽然研究人员仍处于建立这些联系的早期阶段，但社会似乎很可能低估了看似良性的感染对短期和长期健康的影响，例如： - 高风险人群中，出生至 3 岁期间感染 HRV 的儿童，到 6 岁时患哮喘的风险增加 **9.8 倍**⁸(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-8) - 流感感染后 7 天内心脏病发作风险增加 **6.1 倍**⁹(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-9) - 重症流感后痴呆风险增加 **4.5-5 倍**¹⁰(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-10) - 重症流感和肺炎后阿尔茨海默病风险增加 **2.6-4.1 倍**¹¹(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-11) - 母亲孕期感染流感，婴儿患精神分裂症的潜在风险增加 **2.2-3 倍**¹²(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-12)¹³(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-13) - 与流感相比，RSV 感染后心力衰竭风险增加 **1.3 倍**¹⁴(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-14) - 常规呼吸道疾病造成了巨大且持续的经济负担，在非大流行年份导致每年 1-1.5% 的生产力损失——**全球约 6000 亿美元，约占全球 GDP 的 0.6%**。¹⁵(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-15) - 新出现的证据表明，严重的产前¹⁶(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-16)¹⁷(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-17)和产后早期¹⁸(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-18)呼吸道感染可能导致**成年后收入和教育程度降低**。 - 实现对呼吸道病原体的广泛保护将**显著降低大流行风险**，成为抵御自然爆发和日益可及的工程生物威胁的关键第一道防线——与空气消毒并列。 没有任何单一技术能够实现对所有这类病原体的人群层面感染减少。一种能够提供对 >90% 呼吸道病毒具有 >90% 保护率（我们称之为广谱预防剂或 BSP）的药丸或注射剂，但如果仅达到约 60% 的接种率（基于现有疫苗接率的现实上限），仍无法达到显著减少持续传播所需的人群免疫力。 这是因为呼吸道病毒种类繁多，许多具有高度传染性。回顾 COVID 大流行中的 R₀ 概念会有所帮助：在完全未受保护的人群中，一名感染者会感染的人数。虽然我们无法改变给定病毒的固有 R₀，但可以降低其有效繁殖数（Rₑ）：病毒在特定环境中（包括干预措施）的传染性。要消除一种病毒，其 Rₑ 需要降至 1 以下。绝大多数季节性呼吸道病毒的 R₀ 在 1 到 3 之间。要消除一种 R₀ 为 3.0 的病毒，大约需要 67% 的人口得到保护。 因此，为了更接近消除目标，我们还需要一种方法来减少高密度环境中循环的病毒颗粒。在 COVID 期间，世界尝试了各种干预措施，如社交距离和个人防护装备。但要持久减少大量常年流行的常见呼吸道病毒的传播，我们需要便捷且干扰最小的解决方案。 我们认为实现这些目标最有前景的产品类别是那些能从空气中去除病原体的产品，尤其是在办公室、学校和公共交通等高密度环境中。我们称之为空气净化技术（ACT），例如空气过滤和远 UVC 抗菌光。 单独使用 BSP 或 ACT 所需的覆盖水平极高。作为参考，美国商业消防喷淋系统的普及率约为 40%。达到 100% 的普及率将极其困难。但当以现实水平联合部署时，BSP 和 ACT 可以实现我们的目标。 这些是产品——注射剂、鼻喷雾剂、药丸——能够同时保护个体免受鼻病毒、流感病毒、冠状病毒和其他呼吸道病毒的侵害。我们的目标是催化安全且可耐受的预防剂的开发，这些预防剂将通过易于施用的方式，在尽可能少的剂量下预防超过 75% 的症状性呼吸道感染，并具有达到约 60% 覆盖率的可信路径。¹⁹(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-19)我们将优先考虑便捷且副作用最小的方案，以支持广泛采用和覆盖的目标。这将是这些候选药物面临的核心技术挑战：它们需要找到适当平衡点，既不过于狭窄（如当今大多数疫苗只针对单一病毒株），也不过于宽泛（导致不必要的副作用，例如通过过度刺激免疫系统或对宿主产生非预期脱靶效应）。 2020 年之前，开发广谱预防剂的努力十分有限。随后，大流行期间资本的快速注入催化了研究和原型开发的大规模扩展。例如，旨在诱导针对所有沙贝病毒（sarbecoviruses）的广泛中和抗体的疫苗原型，²⁰(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-20)²¹(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-21)靶向宿主蛋白并具有广泛抗病毒活性的小分子抗病毒药物，²²(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-22)具有广泛抗病毒活性的工程化干扰素样分子，²³(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-23)以及为 SARS-CoV2 设计的 siRNA 候选药物。²⁴(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-24)不幸的是，当有效但毒株特异性的 COVID-19 疫苗问世后，资金枯竭，其中许多未能进入临床开发阶段，但它们确实为我们提供了关于应重点关注方向的信号。 1. **适应性免疫**是免疫系统中针对特定病原体或其部分发挥作用的分支，能导致针对再感染的持久免疫，由细胞（T 细胞）和/或体液（B 细胞）反应介导。大量努力和投资已投入到开发旨在针对单个病毒家族诱导广泛中和抗体的“通用疫苗”中，²⁵(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-25)但这些疫苗对其他呼吸道病毒不会提供保护。新出现的证据表明，驻留在感染部位的 CD8 T 细胞可以在暴露后阻止感染建立。²⁶(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-26)²⁷(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-27)目前正在探索新方法，以在肺组织中诱导这类细胞来预防呼吸道病毒感染。重要的是，这些平台必须适用于不同人群，并考虑人群层面的免疫多样性。 2. **直接作用抗病毒药物**是一个广泛的抗病毒干预类别，可直接抑制病毒生命周期。虽然单克隆抗体等抗病毒药物靶向病毒表面蛋白，但新的核酸降解剂²⁸(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-28)²⁹(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-29)方法（如小干扰 RNA）解锁了新的抗病毒靶点，例如细胞内高度保守的病毒 RNA。其他方式包括广谱小分子，³⁰(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-30)³¹(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-31)³²(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-32)³³(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-33)³⁴(https://blog.interceptfund.com/p/ending-respiratory-infections#footnote-34)这些分子靶向保守的病毒蛋白（如 RNA 聚合酶）或通过膜破坏具有广泛的杀病毒活性。其他方式包括受体诱饵。我们将要解决的主要障碍是如何优化扩展（或组合）这些平台，以跨越多个病毒家族提供保护，同时最小化不必要的脱靶效应。 3. **先天免疫调节剂**旨在让免疫系统处于高度警戒状态，但不引起伴随的感冒样症状。新的蛋白质设计能力可以工程化干扰素（先天免疫的主要调节因子），改善其产品特性，以产生抗病毒反应（干扰素刺激基因）而不伴随相关的炎症细胞因子。替代方法还包括小分子激动剂，用于激活先天免疫信号通路（如 cGAS/RIG-I），其中许多正在作为肿瘤免疫佐剂进行评估。证明长期激活先天免疫不会导致慢性免疫失调和/或炎症，将是这类预防剂的关键。 4. **宿主导向抗病毒药物**通过作用于病毒进入或复制所依赖的人类靶点来发挥作用。该领域的主要挑战是识别多个病毒家族共有的宿主蛋白，并找到安全靶向它们的方法，同时不引起有害副作用。抗 PD-L1 抗体（已彻底改变癌症治疗）是最著名的宿主导向治疗实例之一。 5. **物理屏障制剂**阻止病毒进入人体，通常通过鼻腔通道实现（通过眼睛和口腔的传播较少）。这种方法可能面临的主要挑战是持久性——在合理的给药时间表下提供足够长久的保护。选项包括喷雾或凝胶，覆盖鼻腔内壁并增强天然粘膜保护。其他方法包括探索高亲和力病毒结合蛋白——凝集素、粘蛋白结构域、中和片段支架和唾液酸展示糖蛋白——作为制剂添加剂，以提高整个呼吸道病毒多样性的病毒颗粒捕获动力学和完整性。 科学前景光明。是什么阻碍了进展？ 去年八月，我们在 Stripe 与 David Veesler (http://veeslerlab.com/) 共同主持了一场研讨会，邀请了约 40 位顶尖科学家、制药研发负责人、生物技术风险投资家和监管专家。目标是了解在技术上是否有可能预防大多数常见呼吸道病毒的感染，如果是，需要什么条件。 我们在研讨会前对与会者进行了调查。其中一个问题是：*如果这在未来约 10 年内未能实现，主要原因会是什么？* 提到的最主要原因缺乏资金，其次是技术可行性。 [图表：结果显示缺乏资金占首位，技术可行性次之] 为什么这一领域未能吸引足够的资金，尤其是在巨大的社会负担下？常见的呼吸道病毒很大程度上落在政府、慈善和商业资助之间的缝隙中。在慈善领域，许多这类病原体并非全球健康、生物安全或大流行防备资助者的优先事项，他们更倾向于优先考虑导致大量死亡的病原体，而不是那些造成巨大总体健康和经济负担但死亡人数较少的病原体。在商业领域，这一问题并未吸引生物技术或制药业的重大关注，因为报销制度往往更倾向于奖励更严重（或罕见）的疾病，而非广泛的群体健康问题。 然而，即使有足够的资金，开发真正的广谱预防剂在技术上仍极具挑战性：呼吸道病毒包括多个不同的病毒科，其中一些有多种变异，必须