定制化分子正在推动医学、材料学和农业领域的发展，但其生产过程缓慢且成本高昂。《自然》杂志最新发表的一篇论文重点介绍了RetroChimera——一款能够加速化学合成的预测模型，帮助研究人员探索更广泛的分子可能性。：https://msft.it/6012a5Ogy

利用RetroChimera规模化提升小分子合成预测能力 - Microsoft Research

来源：https://www.microsoft.com/en-us/research/blog/improving-synthesis-prediction-of-small-molecules-at-scale-with-retrochimera/ 逆合成树示例。针对单个目标分子，存在多种断键可能，这带来了极高的分支因子。图中浅色显示了许多未完成的路径，与一条从目标分子一直连接到可购买构建模块的完整路径形成对比。## 概览

• 我们报道了近期在《自然》期刊上发表的逆合成模型RetroChimera的相关论文。
• 论文详细阐述了模型架构及广泛的验证研究，包括模型回忆罕见反应类型的能力，以及在专有数据集上实现成功的零样本迁移和微调。
• 我们开源了RetroChimera的代码实现和模型权重，期望它能帮助研究人员加速开发具有医学相关性的新分子及先进材料。

开发新药和新材料需要合成新分子，但规划合成路径在很大程度上仍依赖手工操作，耗时且成本高昂。RetroChimera能够自动提出高质量的合成路径。该模型结合了两个具有互补优势的强模型，通过学习对它们的预测方案进行排序，从而产生优于任何单一模型的预测结果。在盲测中，博士级化学家更倾向于RetroChimera的单个反应预测结果，而非先前模型或已记录文献中的反应。

定制分子正在推动现代医学、智能材料和可持续农业的进步。然而，化学合成过程——即在实验室中从简单的构建模块合成新分子的耗时过程——限制了这一进展。此外，合成也是药物研发成本的主要驱动因素之一。因此，尽管计算方法使得探索大量新型分子成为可能，但找到实用的合成方法仍然是一个关键挑战。

图1：逆合成树示例。针对单个目标分子，存在多种断键可能，这带来了极高的分支因子。图中浅色显示了许多未完成的路径，与一条从目标分子一直连接到可购买构建模块的完整路径形成对比。图1：通过反向推理规划合成。逆合成从目标分子出发，将其逐步分解为更简单的前体，直至得到可购买的构建模块。高亮路径显示了一条完整的合成路线；浅色分支则展示了过程中探索的其他可能性。圆形代表分子，方形代表反应。为清晰起见，仅展示了少数分支，并为目标分子、一个中间体和选定的构建模块显示了化学结构。逆合成通过从目标分子反向思考来解决这个问题，将其逐步分解为更简单的前体（图1）。这个过程类似于下国际象棋或围棋等策略棋类游戏。它涉及考虑各种可能的即时“走法”或单个断键步骤，同时需要高层次的策略性思维来规划端到端的合成方案。然而，逆合成中的可能“走法”数量远大于棋类游戏，而且对于给定的分子，哪些“走法”可用并不明确。现有系统面临重大挑战，包括回忆罕见但具有战略重要性的反应、训练分布之外的鲁棒性，以及与化学家预期的匹配度。因此，逆合成通常需要高度专业化的知识，这阻碍了科学发现的规模化与自动化。

图2：RetroChimera工作流概述。RetroChimera接收单个目标分子，其子模型给出断键预测，通过学习投票机制输出排名结果。图2：我们用于支持RetroChimera的、基于集成学习和学习重排序的逆合成框架。集成模型接收目标分子作为输入，随后由子模型进行处理。模型输出使用学习排序策略进行聚合。虽然本研究仅将深度学习模型作为预测来源（实线框），但理论上可以添加其他来源，例如调用反应数据库或人机交互查询（虚线框）。在最近发表于《自然》期刊的一篇论文中，我们介绍了RetroChimera，这是一个用于逆合成预测的新框架。它围绕两个模型构建（图2）。*R-SMILES 2*，一个基于Transformer的从头预测模型，能够直接从输入分子预测前体分子。这使其能够灵活地直接从数据中学习反应模式。然而，其无约束的生成方式也容易产生“幻觉”。

相比之下，*NeuralLoc*是一个基于图神经网络（GNN）的模型，它将目标分子和反应模板都编码为图。它选择反应模板并预测将其应用于目标分子的位置。其预测基于从训练数据中提取的反应模式，因此倾向于产生更准确、更可靠的输出。但在处理模板库未覆盖的反应时，其局限性更明显。

这些差异实际上被证明是一种优势。这两个模型并非做出相同类型的预测，而是捕捉了化学中互补的模式，并专精于不同的反应类型。R-SMILES 2在涉及反应过程中发生较大变化的反应上表现尤为出色，而NeuralLoc则擅长处理低频反应和那些涉及更局部化变化的反应。

RetroChimera使用学习的集成策略结合了两个子模型的排名预测。每个模型为每个预测的反应物集合分配一个学习的、依赖排名的“选票”，当两个模型提出相同反应时，选票会累加。通过学习在不同排名上信任每个模型的程度，RetroChimera能够利用它们的互补优势，在各类反应中大致匹配上表现更好的子模型的性能。

图3：RetroChimera和其他模型的输出由博士级专家化学家进行排名。RetroChimera预测的逆合成断键具有最高的接受率（左）。一个不正确的预测就会使整个合成路径失效。因此，专家对RetroChimera提出的路径接受率达到90%，而其子模型或基线模型预测的路径中，仅有20-50%被认为可接受（右）。图3：专家对多步合成路径的评估。左图：对单个反应步骤的评级。右图：十个具有挑战性的目标分子的完整路径被接受或拒绝的情况。RetroChimera成功了9个目标分子，而从头预测模型成功了5个，编辑模型成功了4个，强大的基线模型NeuralSym成功了2个。因此，RetroChimera在常见和罕见反应类别中都表现出色，其逆合成预测结果与化学家的判断更加吻合（图3）。在盲测中，专家化学家更倾向于RetroChimera建议的复杂分子断键方式，而非其组成子模型、更成熟的方法，甚至测试集本身给出的方案。

我们相信RetroChimera能帮助研究人员更高效地确定有前景的合成路径，从而支持分子科学应用（包括药物发现和智能材料设计）中更快的“设计-合成-测试”循环。RetroChimera能够使化学家大规模评估更多、更复杂的候选分子。结合日益发展的实验室自动化，我们期望在合成规划与执行的闭环、自我改进系统方面实现进一步加速。

RetroChimera已在GitHub上开源（MIT许可证），也可通过Microsoft Foundry访问。关于如何获取模型检查点，请参考GitHub仓库。

我们邀请更广泛的化学界使用RetroChimera进行实验，帮助我们识别其优势与不足，以便在未来加以改进。我们期待听到它在您关注的各种目标分子上的表现！

欲深入了解研究详情，包括我们与外部研究合作伙伴进行的评估实验，请参阅完整的《自然》发表论文及相关Microsoft Source文章。