SafeImpute: 基于共形选择的可靠临床数据插补

# 基于共形选择的可靠临床数据插补  
来源：https://arxiv.org/html/2607.05613 ，Mengting Ai（伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校，香槟市，伊利诺伊州，美国，[email protected]），Junting Wang（伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校，香槟市，伊利诺伊州，美国，[email protected]），Curtiss B. Cook（梅奥诊所，斯科茨代尔市，亚利桑那州，美国，[email protected]）与Jingrui He（伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校，香槟市，伊利诺伊州，美国，[email protected]）  

###### 摘要。临床护理通常依赖于关键实验室指标，然而现实中的患者就诊不规律且检查安排不定期，导致普遍存在数据缺失问题。虽然许多插补方法提高了平均准确性，但对于哪些插补值足以安全用于高风险下游任务，它们提供的指导有限。在本工作中，我们研究可靠的临床数据插补，目标是既能生成准确的插补值，又能有选择地发布可靠的结果，并对临床不可接受的错误进行统计控制。为实现这一目标，我们提出 SafeImpute，一个针对不规则且稀疏的临床纵向记录的可靠插补框架。SafeImpute 构建了一个事件图，该图既能捕捉患者内部的时间轨迹，也能捕捉患者之间的临床相似性，并通过双关系图神经网络和自适应融合学习插补，同时辅以掩码重建的辅助正则化目标。为了提供可靠性保证，SafeImpute 将代理风险分数转换为共形 p 值，并应用 Benjamini-Hochberg 过程来控制已发布插补中不可接受错误的错误发现率（FDR），使其在用户指定的容忍范围内。在 Mayo Clinic 数据、公共 MIMIC-III 和 MIMIC-IV 数据集上的实验表明，SafeImpute 在实现强插补准确性的同时提供了可靠的错误控制，在标准插补评估和 FDR 控制选择性发布评估中均优于多种基线方法。代码可在 https://github.com/Xinrui17/SafeImpute 获取。  
临床数据插补，图神经网络，共形选择，FDR 控制  
††ccs:计算方法论 神经网络††ccs:应用计算 健康信息学††已被第32届 ACM SIGKDD 知识发现与数据挖掘会议（KDD 2026）录用。本文为作者被接受的稿件。最终版本记录将出现在 ACM 数字图书馆中，DOI: 10.1145/3770855.3817967。  

## 1. 引言  

在临床护理中，关键指标（例如用于糖尿病管理的糖化血红蛋白（HbA1c）[Ban 等，2025](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib70)）对于疾病监测和治疗调整至关重要 [Sherwani 等，2016](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib41)，然而患者就诊不规律，且并非每次就诊都会开具实验室检查，导致纵向记录中存在广泛的数据缺失。近年来，人们对临床数据插补的兴趣日益增长，方法涵盖从统计模型 [Kim 等，2004](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib8)；Troyanskaya 等，2001](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib9)；Vafaei Sadr 等，2025](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib30) 到深度生成模型和表示学习 [You 等，2020](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib2)；Du 等，2024](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib4)；Zhang 等，2025](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib3)；Beaulieu-Jones 等，2017](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib28) 等多种。尽管取得了进展，大多数方法仍强调整体准确性，而在高风险应用中，对错误控制的保证有限——不可靠的结果可能会直接误导诊断和治疗调整。因此，临床部署提出了一个超越整体准确性的问题：哪些插补结果足够可靠以支持临床决策，以及我们如何对插补错误提供显式控制？这推动了可靠临床数据插补的研究，它通过不确定性或可靠性评估来增强插补，从而生成具有定量错误控制的插补结果。相关的质量控制框架已在高风险预测中得到研究，包括贝叶斯方法 [Blei 等，2017](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib34)；Wu 等，2021](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib35)、不精确概率 [Augustin 等，2014](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib33) 和共形预测 [Angelopoulos 等，2024a](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib40)。一些研究已开始将这些想法应用于临床环境 [Lu 等，2022](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib36)；Giustinelli 等，2022](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib32)；Kapuria 等，2024](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib38)；Millar 等，2024](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib37)，例如用于基因组医学的共形化模型 [Papangelou 等，2025](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib20) 和 SAFER [Shen 等，2025](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib17)，后者使用共形预测为治疗预测提供统计上的错误发现率（FDR）控制。然而，风险控制的临床插补仍然探索不足，特别是对于不规则且稀疏的患者记录 [Bates 等，2023](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib39)；Jin and Candès，2023](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib19)。基于这一空白，我们聚焦于可靠临床数据插补中的两个挑战。  

（i）**建模不规律、稀疏且异质的纵向记录。** 现实中的患者就诊通常间隔不均，实验室检查是机会性开具的，导致高度稀疏和异质的测量模式。因此，患者内部的时间证据往往有限，而来自患者间类比的信息信号可能更有用。这要求一个插补模型能够在严重缺失的情况下利用有限的时间轨迹和患者间的关系结构。  
（ii）**具有统计错误控制的可靠插补。** 在高风险环境中，目标不仅是最小化平均误差，还要确定哪些插补值足够可靠以供使用，并提供定量保证，使临床不可接受的错误在已发布结果中罕见。这需要对每个插补条目进行不确定性量化，以及一个基于统计的选择过程，能够在发布多个插补时控制错误率。  

为应对这些挑战，我们提出 SafeImpute，这是一个用于不规则且稀疏的临床记录的可靠插补框架，它结合了强大的事件图插补器与错误发现率（FDR）控制。具体而言，为解决临床就诊和测量的不规律性和稀疏性，我们构建了一个事件图，其中包含捕捉患者内部轨迹的时间边，以及连接临床相似事件以捕捉患者间类比的趋势感知值边。在此事件图上，我们使用双关系图神经网络学习事件表示，该网络执行特定关系的消息传递，并通过自适应门控融合时间和值信号。为确保高风险环境中的可靠性，SafeImpute 为每个插补条目计算代理风险分数，并将其校准为共形 p 值，然后应用 Benjamini-Hochberg 过程选择一个插补子集，同时将临床不可接受错误的 FDR 控制在用户指定的容忍水平内。通过这种结合，SafeImpute 能够生成准确的插补值，并附带统计错误控制地选择性发布结果。本文的主要贡献总结如下：  

- • 我们形式化了可靠临床数据插补的问题，其目标不仅是实现准确的插补，还要有选择地发布可靠结果，并对临床不可接受错误进行统计控制。  
- • 我们提出 SafeImpute，一个可靠的插补框架，它（i）将不规则临床就诊表示为事件图，其中时间边捕捉患者内部轨迹，相似边连接不同患者间的临床相关就诊，并使用双关系图神经网络和自适应融合学习插补；（ii）通过将代理风险分数校准为共形 p 值，并应用 Benjamini-Hochberg 过程来控制在指定容忍水平下已发布插补中的错误发现率，从而提供可靠性控制。  
- • 在 Mayo Clinic 数据集和 MIMIC-III/IV 数据集上的广泛实验表明，SafeImpute 在实现强插补准确性的同时提供了可靠的错误控制。  

## 2. 预备知识  

### 2.1. 临床数据插补  

在许多临床决策场景中，决策由一小部分与治疗直接相关的决策关键实验室指标驱动，而不是完成每个缺失测量。受此启发，我们专注于插补指定的决策关键目标，例如用于糖尿病监测和治疗调整的 HbA1c。我们考虑不规则的多实验室纵向临床记录，其中每个患者随时间有一组不规则的临床就诊，且每次就诊可能仅测量部分实验室检查。我们将每次就诊视为一个事件节点，该节点聚合了该次就诊期间记录的实验室检查。令 V 表示所有患者的所有事件节点的集合。对于节点 i∈V，令 p_i 表示其患者身份，t_i 表示其时间戳。令 L 表示实验室变量以及患者可用属性的集合。我们用 z_{i,l} 表示节点 i 处变量 l∈L 的值。形式上，给定部分观察到的多实验室输入 {z_{i,l}}_{l∈L}，我们的目标是仅插补缺失事件节点上的指定目标 y_i。  

### 2.2. 共形选择  

共形选择（CS）[Jin and Candès，2023](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib19) 是一个模型无关的框架，用于选择测试实例的子集，同时控制有限样本中的错误发现率（FDR）[Benjamini and Hochberg，1995](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib55)。CS 为每个候选测试样本制定一个假设检验。令 {(x_i, y_i)}_{i=1}^n 表示校准样本，{x_{n+j}}_{j=1}^m 表示测试候选样本。对于每个测试候选 j∈[m]，CS 考虑假设  

(1) H_0j: y_{n+j} ≤ c  

拒绝 H_0j 表示第 j 个测试候选被认为超过阈值 c。  

##### 非一致性分数与共形 p 值。CS 依赖于一个非一致性度量 J(·,·)，用于量化观察相对于校准数据的非典型程度。对于校准样本，非一致性分数为  

(2) J_i = J(x_i, y_i), i=1,...,n。  

对于测试候选 x_{n+j}，由于 y_{n+j} 未观测到，CS 将其替换为阈值 c 并计算  

(3) Ĵ_{n+j} = J(x_{n+j}, c)。  

用于检验 (1) 的共形 p 值 [Jin and Candès，2023](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib19) 随后通过 Ĵ_{n+j} 与 {J_i}_{i=1}^n 之间的基于秩的比较计算得到。直观上，较小的共形 p 值提供了反对 H_0j 的更强证据。  

##### BH 过程与 FDR 控制。为确定最终的选择子集，CS 将 Benjamini-Hochberg (BH) [Benjamini and Hochberg，1995](https://arxiv.org/html/2607.05613#bib.bib55) 过程应用于共形 p 值集合 {p_{n+j}}_{j=1}^m。令 p_{(1)} ≤ ... ≤ p_{(m)} 为排序后的 p 值，并定义  

(4) k⋆ = max{ k∈[m]: p_{(k)} ≤ (k/m) α }，  

若集合为空，则约定 k⋆=0。α∈(0,1) 为目标 FDR 水平。BH 拒绝所有 p_{n+j} ≤ p_{(k⋆)} 的假设，得到选择集。在共形 p 值的标准有效性条件（例如可交换性）下，该过程保证在有限样本中 FDR 控制在水平 α 下。  

## 3. 方法  

在本节中，我们介绍 SafeImpute，包括针对不规则临床记录的事件图构造、基于双关系图神经网络的时间边和趋势感知值边上的学习，以及提供 FDR 控制选择性插补发布的选择模块。  

图 1：用于可靠临床数据插补的 SafeImpute 概览。我们将不规则且稀疏的纵向记录转换为具有时间边和趋势感知值边的事件图，然后使用双关系图神经网络结合自适应融合门控网络学习来插补缺失的实验室值。为实现对临床不可接受错误的 FDR 控制，我们计算一个结合扰动诱导不稳定性与证据程度的代理风险分数，将其转换为共形 p 值，并应用 Benjamini-Hochberg 过程选择性地发布安全插补。  

### 3.1. 事件图构造  

##### 事件节点。我们将每次患者就诊视为一个事件节点。为在不规则缺失下尽可能保留事件级信息，我们在节点特征中编码了可用实验室值和缺失模式。具体而言，对于事件节点 i 处的每个实验室 l∈L，我们定义一个观测指示器  

(5) m_{i,l} = I[ z_{i,l} 已观测 ]。  

然后，我们通过将实验室值与其指示器连接来表示每个事件：  

(6) x_i = [ z_{i,1}, m_{i,1}, z_{i,2}, m_{i,2}, ..., z_{i,|L|}, m_{i,|L|}, g_i ]，  

其中未观测的 z_{i,l} 在此特征构造中仅设为 0。为缓解各实验室值之间的尺度差异，我们对实验室值进行归一化处理。  

利用事件节点，我们构建一个事件图 G = (V, E_t ∪ E_v)，其中包含两种类型的边，捕捉两种互补信号：*患者内部轨迹*和*患者间类比*。具体而言，我们包括 (1) 连接同一患者连续事件的患者内部时间边 E_t，以保持局部时间连续性；以及 (2) 使用实验室值级和趋势级信息连接患者间事件的患者间趋势感知值边 E_v，从而实现临床相似事件上下文之间的信息共享。下面描述这两种边的构造。  

##### 时间边。为保留患者内部轨迹，对于每个患者 p，我们按其时间排序其事件节点。令 next(i) 表示节点 i 之后同一患者的直接后续事件。如果时间间隔在阈值内，我们在连续事件之间添加一条时间边：  

(7) E_t = { (i, j) | p_i = p_j, j = next(i), 0 < t_j - t_i ≤ Δ_t_max }。  

##### 趋势感知值边。为在严重缺失情况下实现患者间的信息共享，我们连接具有相似实验室值和趋势的事件。对于事件节点 i 和 j，在观察到的实验室值上计算相似度。为捕捉趋势信息，对于每个实验室 l，如果节点 i 和其先前事件节点 r_{i,l}（即同一患者最近一次观测到 l 的事件）均观测到 l，则定义  

(8) δ_{i,l} = { (z_{i,l} - z_{r_{i,l},l}) / (t_i - t_{r_{i,l}}) if z_{i,l} 和 z_{r_{i,l},l} 均已观测，否则缺失 }。