CDS: 空间图中结构化干预的反事实方向性评分

# CDS：空间图中结构化干预的反事实方向性评分
来源：https://arxiv.org/html/2607.13508
Humaira Anzum Md Ishtyaq Mahmud Jagan Mohan Reddy Dwarampudi Tania Banerjee
电气与计算机工程系，休斯顿大学，德克萨斯州休斯顿，美国
humaira\.snigdha\.22@gmail\.com, ishtyaqtushar@gmail\.com
jdwaramp@cougarnet\.uh\.edu, tbanerjee@uh\.edu

###### 摘要

量化节点群体之间的方向性影响是图建模中的一个基本问题，尤其是在空间生物系统中，细胞间相互作用会塑造功能结果。现有的基于注意力、归因或相关性的方法能捕获关联，但并未提供在受控扰动下评估方向性效应的原则性框架。我们引入了一个框架，用于在图模型中执行结构化反事实干预，以估计节点类型之间的方向性影响。我们的方法训练一个邻居影响模型（NIM），从局部邻域预测节点状态，并应用受约束的干预，在保留关键空间和结构属性的同时修改邻域组成。我们定义了反事实方向性评分（CDS），该评分衡量目标扰动引起的预测节点状态变化，并给出了CDS作为局部干预敏感性的有限差分测度的理论解释。为了获得有效的置信度估计，我们引入了一种核心级自举程序，该程序考虑了空间样本内的依赖性。在具有已知方向性结构的合成空间图上的实验表明，CDS能够恢复方向性影响，在零假设条件下保持良好校准，并对混杂信号具有鲁棒性。而空间转录组数据上的初步结果显示，不同组织核心之间存在生物学上合理且一致的相互作用。

## 1 引言

空间解析的单细胞技术揭示了细胞如何在组织内相互作用。一个核心问题是*方向性影响*：一种细胞类型如何影响另一种细胞类型的分子状态？回答这个问题对于理解肿瘤-免疫相互作用、基质重塑以及健康和疾病中的信号传导至关重要。图神经网络（GNN）通过将细胞表示为节点、空间邻近性表示为边来建模此类数据。尽管GNN取得了强大的预测性能，但它们为量化细胞群体间方向性效应提供的工具有限。现有的方法，如注意力权重、特征归因和基于相关性的细胞-细胞相互作用分析，能够捕获关联，但往往无法区分真正的方向性影响与混杂因素（如共享的微环境信号或全局表达趋势）。

我们引入了一个框架，用于在图模型中执行*结构化反事实干预*以估计方向性影响。我们的原则是：如果发送者群体影响接收者的状态，那么系统地移除该群体应改变接收者的预测细胞状态。我们通过训练一个*邻居影响模型（NIM）*来实现这一想法，该模型根据细胞的空间邻域预测其转录组状态。然后，我们应用反事实干预，在保留关键空间和结构约束（包括邻域大小、空间权重和组织背景）的同时修改邻域组成。由此产生的*反事实方向性评分（CDS）*量化了接收者预测状态对目标扰动的敏感性。我们进一步引入类型内干预作为经验基线，以区分细胞类型存在的影响与单个细胞状态变异性的影响。我们给出了CDS作为结构化邻域扰动下局部干预敏感性的有限差分测度的理论解释。我们的结构化干预在控制结构混杂因素的同时隔离了组成效应。为了获得有效的置信度估计，我们开发了一种核心级自举程序，该程序考虑了组织样本内的依赖性。

在具有已知方向性结构的合成空间图上，CDS能够恢复真实的方向性结构，在零假设条件下保持良好校准，并对混杂信号具有鲁棒性。与基线方法相比，CDS独特地结合了对真实相互作用的敏感性和对虚假相关性的鲁棒性。空间转录组数据集上的初步结果显示，CDS识别出了生物学上合理的发送者-接收者关系，并且在不同组织核心之间表现一致。

#### 贡献。

我们的主要贡献是：(1) 一个用于空间图结构化反事实干预的框架，保留了关键结构属性；(2) CDS，一种基于模型的细胞类型间方向性影响度量；(3) CDS作为结构化扰动下有限差分干预测度的理论刻画；(4) 一个用于统计原则性推断的核心级自举程序；(5) 实验验证表明，CDS能够恢复方向性结构，在零假设条件下保持良好校准，并对混杂信号具有鲁棒性。

## 2 相关工作

我们的工作连接了几个研究领域：图神经网络的可解释性、基于注意力的模型、细胞间相互作用推断的计算方法，以及具有反事实推理的因果机器学习。

已有多种方法被开发用于解释GNN的预测。GNNExplainer [11 (https://arxiv.org/html/2607.13508#bib.bib1)] 识别出对GNN预测最有影响力的紧凑子图和节点特征。PGExplainer [7 (https://arxiv.org/html/2607.13508#bib.bib2)] 提供了一种参数化方法，能够高效地为多个实例生成解释。虽然这些方法揭示了哪些图组件是重要的，但它们侧重于归因而非估计节点群体间的方向性效应。我们的CDS通过结构化方式显式扰动邻域组成来估计方向性影响。

GNN中的注意力机制，如图注意力网络（GAT）[9 (https://arxiv.org/html/2607.13508#bib.bib4)]，学习邻居上的自适应权重，并已被用于解释哪些交互是“重要的”。然而，注意力权重反映了观测数据分布内的相关性，并未提供方向性的反事实刻画。我们的工作则使用显式的反事实干预来隔离特定细胞类型存在的影响。

在计算生物学中，诸如CellPhoneDB [4 (https://arxiv.org/html/2607.13508#bib.bib5)] 和NicheNet [3 (https://arxiv.org/html/2607.13508#bib.bib6)] 等工具利用分子相互作用的先验知识，从单细胞和空间转录组数据中推断配体-受体相互作用。最近的空间CCI方法 [2 (https://arxiv.org/html/2607.13508#bib.bib7), 6 (https://arxiv.org/html/2607.13508#bib.bib8)] 结合空间邻近性对相互作用进行评分。尽管这些方法对于生成假设很强大，但它们主要基于相关性或依赖精心策划的数据库。我们的框架是模型无关的，并从邻域组成中学习细胞状态的预测模型。这使得无需预定义的相互作用数据库就能进行原则性的反事实估计。

因果推断提供了估计干预效应的形式化语言 [8 (https://arxiv.org/html/2607.13508#bib.bib9)]。在机器学习中，反事实解释已应用于图像和表格数据（例如，[10 (https://arxiv.org/html/2607.13508#bib.bib10)]）。对于图，最近的工作提出了用于模型解释的反事实图生成（例如，[1 (https://arxiv.org/html/2607.13508#bib.bib11)]），但这些方法通常全局性地修改图结构或侧重于图级分类。据我们所知，我们的工作是首次将学习到的基于图的代理模型与空间约束、细胞类型特异性的反事实干预相结合，以估计空间生物图中节点群体之间的方向性影响。核心级自举进一步提供了尊重组织样本依赖结构的统计原则性推断。

## 3 问题设定

我们考虑一个空间解析的单细胞数据集，表示为一个图 \(G=(V,E)\)，其中每个节点 \(i \in V\) 对应一个细胞，边 \((i,j) \in E\) 编码细胞间的空间邻近性。每个细胞关联有 (1) 一个特征向量 \(x_i \in \mathbb{R}^p\) 表示其转录组状态，以及 (2) 一个离散的细胞类型标签 \(\tau(i) \in \mathcal{T}\)。令 \(X \in \mathbb{R}^{|V| \times p}\) 表示所有细胞特征的矩阵。

#### 空间邻域。

对于每个细胞 \(i\)，我们根据空间邻近性定义一个局部邻域 \(N(i) \subset V\)。在实践中，\(N(i)\) 可以通过物理空间中的 \(k\)-近邻来构建，但我们的公式对具体构建方式无关，只要它能捕获局部细胞间相互作用即可。

#### 发送者和接收者群体。

对于一对细胞类型 \((s,r) \in \mathcal{T}^2\)，我们定义发送者和接收者群体：

S = {i ∈ V : τ(i) = s}, \tag{1}
R = {i ∈ V : τ(i) = r}. \tag{2}

#### 相互作用驱动的细胞状态。

我们将接收细胞 \(i \in R\) 的观测转录组状态视为内在因素和来自其局部邻域的外在影响共同作用的结果：

\[ x_i = f\left( x_i^{\mathrm{int}}, \{ x_j : j \in N(i) \} \right) + \epsilon_i \tag{3} \]

其中 \(x_i^{\mathrm{int}}\) 表示内在（细胞自主）成分，邻域项捕获微环境影响。\(\epsilon_i\) 捕获未建模的变异性。

#### 问题目标。

我们的目标是量化发送者类型细胞对接收者类型细胞的*方向性影响*。形式化地，对于每个接收细胞 \(i \in R\)，我们定义一个邻域组成变量 \(Z_i^{(s)}\)，它总结了 \(N(i)\) 中发送者类型细胞的贡献。我们感兴趣的是估计效应：

\[ \Delta_i^{(s \to r)} = f\left( x_i^{\mathrm{int}}, Z_i^{(s)} \right) - f\left( x_i^{\mathrm{int}}, 0 \right), \tag{4} \]

该式表示通过将发送者类型细胞从局部邻域中移除所导致的接收细胞状态变化。

#### 科学问题。

这一公式使我们能够解决核心问题：*相邻的发送者类型细胞是否影响接收者类型细胞的转录组程序？如果是，这种影响的幅度和方向是什么？*

## 4 邻居影响模型

### 4.1 距离加权邻域聚合

我们通过邻居的距离加权聚合来建模细胞局部微环境的影响。对于每个细胞 \(i\) 和邻居 \(j \in N(i)\)，令 \(d_{ij}\) 表示它们在组织空间中的欧氏距离。我们定义归一化权重：

\[ w_{ij} = \frac{\exp\bigl(-d_{ij}/\alpha\bigr)}{\sum_{j' \in N(i)} \exp\bigl(-d_{ij'}/\alpha\bigr)}, \tag{5} \]

其中 \(\alpha > 0\) 控制影响的空间衰减。

使用这些权重，我们定义邻域表示 \(a_i \in \mathbb{R}^p\)：

\[ a_i = \sum_{j \in N(i)} w_{ij} x_j. \tag{6} \]

### 4.2 建模邻域影响

我们通过一个基于图的参数模型 \(f_{\theta}\)（称为 NIM）来近似第 3 节中引入的未知函数 \(f\)：

\[ \hat{z}_i = f_{\theta}(a_i, \tau(i)) \in \mathbb{R}^p. \tag{7} \]

该模型以邻域表示 \(a_i\) 和接收细胞类型 \(\tau(i)\) 作为输入，预测接收者的转录组状态。学习 \(f_{\theta}\) 提供了一个数据驱动的估计，即局部邻域组成如何映射到细胞基因表达。

#### 架构。

\(f_{\theta}\) 实现为一个带残差连接的多层前馈网络。输入 \(a_i\) 被投影到潜在空间，由 \(L\) 个残差块处理，并通过细胞类型条件下的门控机制进行调整。具体来说，每个细胞类型 \(\tau(i)\) 被嵌入到一个向量 \(e_{\tau(i)}\) 中，然后转换为一个特征级门控：

\[ g_i = \sigma(W_{\mathrm{type}} e_{\tau(i)} + b_{\mathrm{type}}), \tag{8} \]

该门控以乘法方式调制隐藏表示。

这种门控允许模型捕获异质响应函数，即不同的接收细胞类型可能对相同的邻域信号做出不同的响应。

### 4.3 训练目标

我们训练 \(f_{\theta}\) 以最小化预测 \(\hat{z}_i\) 与观测状态 \(x_i\) 之间的差异，使用 Huber 损失：

\[ \mathcal{L}(\theta) = \frac{1}{|\mathcal{B}|} \sum_{i \in \mathcal{B}} \ell_{\delta}(\hat{z}_i, x_i), \tag{9} \]

其中 \(\ell_{\delta}\) 定义为 Huber 损失。

#### 解释。

低预测误差意味着邻域组成包含关于接收细胞状态的预测信息。重要的是，这个学习到的映射 \(f_{\theta}\) 作为评估反事实邻域扰动（第 6 节）的代理模型，从而能够估计对发送者到接收者扰动的敏感性。

## 5 CDS

### 5.1 直觉

虽然 NIM 捕获了邻域组成如何预测细胞状态，但它本身并不能识别哪些相邻细胞类型驱动了这种效应。为了解决这个问题，我们引入了 **CDS**，它衡量接收细胞预测状态对其邻域目标扰动的敏感性。

### 5.2 反事实预测

令 \(f_{\theta}\) 为训练好的 NIM。对于接收细胞 \(i\)，原始预测为：

\[ \hat{z}_i = f_{\theta}(a_i, \tau(i)), \tag{10} \]

其中 \(a_i\) 是原始的邻域聚合。

我们通过一个干预算子 \(\mathcal{I}_{S \to R}\) 构建反事实邻域 \(N^{\mathrm{cf}}(i)\)，该算子修改发送者类型细胞的存在，同时保持空间加权结构。相应的反事实预测为：

\[ \hat{z}_i^{\mathrm{cf}} = f_{\theta}(a_i^{\mathrm{cf}}, \tau(i)), \tag{11} \]

其中 \(a_i^{\mathrm{cf}}\) 表示从反事实邻域 \(N^{\mathrm{cf}}(i)\) 计算得到的邻域聚合。

### 5.3 干预算子

我们定义了两个结构化干预算子，它们在保留关键空间和结构属性的同时修改邻域组成。这些干预旨在隔离发送者类型细胞对接收者预测的贡献。

#### 类型交换干预。

该算子从接收者的邻域中移除发送者类型细胞的存在。对于每个接收者 \(i \in R\) 和每个邻居 \(j \in N(i)\) 且 \(\tau(j)=s\)，我们将 \(j\) 替换为一个从同一组织核心采样的细胞 \(j'\)，使得 \(\tau(j') \neq s\)。

为了确保物理上合理的扰动，我们按距离进行采样：