新型HIV疫苗在临床前研究中取得前所未有的成功

# 新型HIV疫苗在临床前研究中取得前所未有成功 来源：https://www.lji.org/news-events/news/post/new-hiv-vaccine-shows-unprecedented-success-in-preclinical-study/ #### 亮点： - 拉霍亚免疫学研究所和斯克里普斯研究所的科学家开发出一种HIV疫苗，能够训练免疫细胞识破HIV的防御。 - 这种HIV疫苗通过促使人体免疫系统产生大量罕见的"广泛中和"抗体来发挥作用。 - 在这项新研究中，该疫苗在灵长类动物中引发了有史以来最强的抗HIV抗体反应。人体试验目前已经启动。 克罗蒂面带微笑看向镜头。他身穿蓝色纽扣衬衫。拉霍亚免疫学研究所教授兼首席科学官Shane Crotty博士。 加利福尼亚州拉霍亚——由拉霍亚免疫学研究所、斯克里普斯研究所的科学家以及IAVI共同开发的一种新型HIV疫苗，有望保护人类免受HIV感染和艾滋病的侵害。这是首款能够在灵长类动物中产生大量"广泛中和"抗病毒抗体的HIV疫苗。 "这感觉像是一个巨大的成功，"拉霍亚免疫学研究所教授兼首席科学官Shane Crotty博士表示，他与斯克里普斯研究所教授William Schief博士共同领导了这项研究。"我们从头构建了一种成功的疫苗，这需要对免疫系统有深刻理解。" 这项突破性研究发表在《自然》杂志上，是拉霍亚免疫学研究所与斯克里普斯研究所作为斯克里普斯HIV/AIDS疫苗开发联盟（CHAVD）成员14年合作的成果。"这就像阿波罗登月任务那样的项目，有一个非凡的目标，团队必须在过程中完成大量的发现和发明，"Crotty说。 #### 智胜HIV 这种新疫苗通过干预一个叫做B细胞成熟的过程来发挥作用。B细胞产生抗体。与许多免疫细胞一样，B细胞在准备产生抗体之前要经过一个早期的"幼稚"阶段。一旦收到病原体（如病毒）试图攻击的信号，B细胞就开始成熟。B细胞看到该病原体分子结构的片段，并开始产生能够与该结构结合并阻止感染的抗体。 B细胞可能需要一点时间来找到病原体上的正确"靶心"。但B细胞会不断尝试。随着成熟，B细胞会调整其抗体产生，优化抗体结构，以便精确地结合到病原体上最脆弱的部位。 科学家将B细胞的发育描述为一个训练过程或新兵训练营。在大多数情况下，身体最终会拥有一支训练有素的B细胞军队。 HIV很难攻克，因为它不给B细胞机会来开发有效的抗体。第一个问题是HIV会伪装自己，躲避免疫系统。这种病毒被一层不断变化的糖分子外衣包裹着，称为聚糖。这使得HIV能够在不被察觉的情况下偷偷接近人类细胞，而人类细胞表面也覆盖着聚糖。 第二个大问题是HIV变异非常快。"全球范围内HIV突变的多样性令人难以置信。即使在一个HIV感染者个体内部，多样性也非常显著，"La Jolla研究所讲师Patrick Madden博士表示，他与斯克里普斯研究所的Jon Steichen博士共同担任该研究的第一作者。 第三个问题是HIV在感染人类细胞时会改变形状。即使B细胞瞥见了它的病毒结构——咔嚓！——这个结构也会改变。 综合来看，这些问题使得B细胞几乎没有机会磨炼它们针对HIV的抗体反应。即使B细胞成功产生了中和抗体，病毒也能变异或改变形状，使这些抗体失效。 Madden博士的照片，他看着镜头微笑。拉霍亚免疫学研究所讲师Patrick Madden博士。拉霍亚免疫学研究所和斯克里普斯研究所的团队花了数年时间寻找能够实际结合HIV并识别关键病毒结构的"广泛中和"抗体，即使病毒的其余部分发生了变异。这些抗体非常非常罕见，但可以在少数HIV感染者的血液样本中找到。 一种有效的HIV疫苗需要促使免疫系统产生这些同样的广泛中和抗体。"我们怎样才能彻底扭转整个免疫反应，使罕见的反应变成常见的反应？这是我们面临的一个关键挑战，"Crotty说。 #### 测试新型疫苗 是时候回到B细胞新兵训练营了。科学家们研究了那些抗击HIV的B细胞有何特殊之处。然后他们逆转了这个过程，以确切了解这些B细胞是如何成熟的。通过回顾成熟过程，研究人员可以追踪B细胞在看到HIV结构的特定片段时是如何变化的。 该团队发现，B细胞在早期接触到HIV外"包膜"蛋白的某些部分后，会成熟并产生广泛中和抗体。因为这些病毒部位能引发免疫反应，科学家们称之为"抗原"。 一种有效的HIV疫苗很可能需要包含这些抗原的模型。这些抗原就像美国头号通缉犯的照片。如果B细胞早期且频繁地看到这些抗原，它们就会变得非常擅长识别甚至中和HIV。"我们试图模拟那些中和抗体的发展过程，"Madden说。 经过分子工程方面的壮举，Schief实验室开发出了类似于真实HIV抗原的疫苗分子。然后科学家们与埃默里国家灵长类动物研究中心合作，在一种叫做恒河猴的非人类灵长类动物身上测试了这种潜在的HIV疫苗。 研究人员首先给予一种"启动"疫苗，旨在激活每只动物的幼稚B细胞。然后这些动物接受了一系列"引导性"加强注射，以帮助它们的B细胞沿着正确的路径发育。 "这一系列疫苗接种将引导或'引导'B细胞从幼稚状态进入广泛中和状态，"Madden说。 这种新类型的疫苗方法被称为"种系靶向"，因为它靶向的是处于"种系"或幼稚状态的B细胞，在它们开始训练过程之前。 科学家们发现，大约44%的动物随后在其血液中产生了针对HIV的广泛中和抗体。这些抗体的丰度令人印象深刻。 "我们成功地将超罕见的抗体反应变成了常见反应，在疫苗接种过程结束时，"Crotty补充道。在最近发表的另一项研究中，他们报告了一种加速相关疫苗抗体反应的新策略。 该团队没有测试这些抗体是否能预防感染，但这些抗体能在血液中被发现是意义重大的，因为在血液中它们可以遇到并可能阻止HIV。 #### 将HIV疫苗应用于人类 Crotty实验室计划研究如何改变加强注射方案，以使HIV疫苗更有效。"得到这些结果令人难以置信，但我们当然希望看到100%的动物产生反应，"Madden说。 重要的是，在动物受试者中发现的抗体与那些罕见的人类自身产生的广泛中和抗体的类型完全一致。很明显，在得到正确训练的情况下，我们的免疫系统能够制造这些强大的抗体。 "我们相信这种疫苗方法在人类身上更有可能成功，因为免疫遗传学的缘故，"Crotty说。 本研究中使用的启动免疫原已在HV TN 144试验中进行了人体评估，目前正在IAVI G004的1期试验中进行测试。IAVI、斯克里普斯研究所、HIV疫苗试验网络及其合作伙伴正在推进计划，以便在未来的临床研究中进一步评估完整的免疫方案。 *该研究的其他作者，"疫苗接种在灵长类动物中引发HIV广泛中和抗体"，包括Claudia T. Flynn、Swastik Phulera、Monolina Shil、Oleksandr Kalyuzhniy、Alessia Liguori、Carolyne Kifude、Leigh M. Sewall、Christopher A. Cottrell、Krystal M. Ma、Sabyasachi Baboo、Jolene K. Diedrich、Katherine McKenney、Allan C. deCamp、Diane G. Carnathan、Ivy Phung、Parham Ramezani-Rad、Ester Marina-Zárate、Brian Freeman、Zhenfei Xie、Jeong Hyun Lee、Troy Sincomb、Nicole Phelps、Danny Lu、Diana Goodwin、Ryan Tingle、Yumiko Adachi、Nushin Alavi、Jenny Tran、Andy S. Tran、Alyne Nascimento、Catherine Sovie、Daniel L.V. Bader、Hannah Voic、Xiaoya Zhou、Grace Pixton、Agnes Walsh、Mariane B. Melo、Torben Schiffner、Facundo D. Batista、Dennis R. Burton、Darrell J. Irvine、James C. Paulson、John R. Yates III、Gabriel Ozorowski、Andrew B. Ward、Guido Silvestri。* *这项工作得到了美国国立卫生研究院国家过敏与传染病研究所（NIAID）的资助，包括向斯克里普斯HIV/AIDS疫苗免疫学和免疫发现中心（CHAVI-ID）提供的UM1 Al100663号资助、向斯克里普斯HIV/AIDS疫苗开发联盟（CHAVD）提供的UM1 AI144462号资助、向埃默里国家灵长类动物研究中心提供的P51 OD011132号资助以及R01 AI113867号资助；得到了盖茨基金会在艾滋病疫苗发现合作项目（NAC INV-007522, INV-008813, INV-034657和INV-064772）框架下通过IAVI中和抗体中心（NAC）的资助；以及美国国立卫生研究院S10OD025052号资助。*