TriGlue：一种受生物学启发的生成模型，用于生成分子胶诱导的三元复合物

# TriGlue: 一种受生物学启发的分子胶诱导三元复合物生成模型

来源：https://arxiv.org/html/2607.22143

Yuliang Yan¹，Shuo Yan¹，Haochun Tang²，¹，Yiqin Sun³，Enyan Dai¹

¹香港科技大学（广州）
²吉林大学
³悉尼大学

###### 摘要

分子胶降解剂通过诱导E3泛素连接酶与靶蛋白之间形成三元复合物，已成为一种前景广阔的靶向蛋白降解策略。尽管具有治疗潜力，但分子胶的计算设计在很大程度上仍未得到充分探索。与传统的基于结构的药物设计不同，分子胶设计受未知的蛋白质-蛋白质界面控制，需要同时对配体生成、蛋白质-蛋白质对接和三元复合物组装进行建模。在本工作中，我们将分子胶设计定义为一个三元复合物生成问题，并提出了一个受生物学启发的生成框架——TriGlue。受分子胶作用机制的启发，我们将三元复合物生成分解为两个耦合的阶段：界面估计和界面条件化的复合物生成。首先，我们开发了一个SE(3)-等变界面估计模块，该模块从未结合的单体结构预测几何约束的蛋白质-蛋白质界面。其次，我们引入了一个界面条件化的三元流匹配网络，该网络联合生成分子胶并预测组装三元复合物所需的刚体变换。大量实验表明，TriGlue能够生成化学上有效的分子以及合理的三元复合物，凸显了受生物学启发的生成建模在加速分子胶发现方面的潜力。我们的代码可在 https://anonymous.4open.science/r/molecular-glue-design-806B 获取。

## 1 引言

参考图注图1：MGD在靶向蛋白降解中的作用。

近年来，分子胶降解剂（MGD）已成为靶向蛋白降解领域迅速发展的一种策略 [1, 2, 3, 4, 5]。如图1所示，分子胶降解剂（MGD）的作用机制如下：分子胶与E3泛素连接酶结合并重塑其相互作用界面。这个重塑后的界面会招募并稳定靶蛋白（POI）的结合，形成三元复合物。然后，E2酶将泛素分子转移到POI上，导致其泛素化，泛素化的POI被蛋白酶体识别并降解，从而完成靶向蛋白降解过程。分子胶通常在结构上简单、具有药物相似性，并且在临床上越来越得到验证 [6]。因此，分子胶的开发已成为现代药物发现中一个快速兴起的热点 [7, 8, 9]。加速分子胶的发现仍然是一个核心目标。传统的分子胶发现主要依赖昂贵且劳动密集的实验筛选，迄今为止，仅鉴定出数百种分子胶 [10, 11, 12]。基于人工智能的方法最近推动了药物发现 [13, 14, 15, 16]。然而，这些方法并不适用于分子胶设计，因为分子胶设计需要同时考虑配体生成、蛋白质对接和三元复合物的形成。从根本上说，它们是为二元蛋白质-配体结合设计的，并且通常假设单个蛋白质上存在预定义的结合口袋。DeepTernary [17] 引入了一个SE(3)-等变网络用于三元复合物结构预测。然而，它专注于预测已知配体的结构，并未涉及从头药物设计。因此，我们追求针对三元分子胶系统的生成式药物设计。

分子胶设计的目标是生成一种小分子，该分子能诱导E3泛素连接酶和靶蛋白形成一个有效的三元复合物。实现这一目标需要同时优化三个紧密耦合的组成部分：分子诱导的E3连接酶-靶蛋白界面、新型小分子以及将两个蛋白质定位到连贯三元复合物中的刚体变换。这带来了两个主要挑战。

*首先*，分子胶设计的成功取决于一个兼容的配体介导的蛋白质-蛋白质界面是否形成，这最终决定了稳定三元复合物是否能形成。然而，这个界面在复合物组装之前是未知的，无法从未结合的蛋白质中直接观察。*其次*，分子胶设计需要界面条件化的生成建模，该模型同时生成新型配体和同时对两个蛋白质进行对齐的刚体变换。这涉及到三个组成部分之间紧密耦合的依赖关系：配体结构、蛋白质-蛋白质对接姿态以及稳定它们相互作用的界面几何结构。

为了解决这些挑战，我们提出了一个受生物学启发的生成框架，名为TriGlue。(i) 我们开发了一个SE(3)-等变界面估计模块，该模块从两个单体结构预测蛋白质-蛋白质界面，提供了一个几何约束且具有生物学意义的结构先验。(ii) 我们引入了一个界面条件化的三元流匹配网络，在估计界面的指导下，联合生成分子胶并预测蛋白质-蛋白质对接所需的刚体旋转和平移。

总之，我们的主要贡献如下：

- • 我们研究了三元复合物分子胶设计这一新颖问题。
- • 我们提出了一个受生物学启发的生成框架，将三元复合物生成分解为界面估计和界面条件化的三元流生成。
- • 大量实验证明了所提框架在生成有效小分子和合理三元复合物方面的有效性。

## 2 预备知识

### 2.1 分子胶诱导的三元复合物形成

机制概述。分子胶通过结合一种蛋白质并重塑其表面以招募第二个伙伴，从而驱动三元复合物的形成，诱导或稳定蛋白质-蛋白质相互作用。它们重塑相互作用界面，将短暂的相遇转化为稳定的组装体，而非充当简单的结合剂。分子胶可以通过配体与两种蛋白质之间的协同相互作用来调节蛋白质的功能、定位或稳定性，这解释了它们在治疗发现中日益增长的重要性。

分子胶诱导的蛋白质-蛋白质界面。分子胶的活性由配体介导的蛋白质-蛋白质界面的创建决定。配体占据界面区域并稳定来自两种蛋白质的互补表面斑块，有效地桥接它们，降低复合物解离的趋势。因此，分子胶诱导的蛋白质-蛋白质界面是形成三元复合物的重要生物学先验。

动态三元复合物组装。三元复合物的形成本质上是动态的。两种蛋白质通常从未结合的构象开始，随着配体结合稳定复合物，发生刚体重排。因此，最终的三元结构来自于一个涉及配体放置、蛋白质对接和协同稳定的耦合过程。这种动态观点自然地激发了一个联合建模配体结构和蛋白质运动的生成式表述，使学习目标与潜在的生物学机制保持一致。

### 2.2 问题形式化

形式上，我们将分子胶诱导的三元复合物设计定义为一个生成建模任务。具体来说，三元复合物定义为 $\mathcal{C} = (\mathcal{R}, \mathcal{M}, \mathcal{T})$，其中 $\mathcal{R}$ 和 $\mathcal{T}$ 表示受体蛋白和靶蛋白，$\mathcal{M}$ 是诱导它们结合的小分子。每个蛋白质表示为一个残基级别的图 $\mathcal{G} = (\mathcal{V}, \mathcal{E})$，其中节点 $i$ 对应于残基标识 $\mathrm{AA}_i$ 及其 Cα 坐标 $\mathbf{X}_i \in \mathbb{R}^3$，边使用 $k$ 近邻方案构建。配体表示为分子图 $\mathcal{G}_{\mathcal{M}} = (\mathcal{V}_{\mathcal{M}}, \mathcal{E}_{\mathcal{M}})$，其中每个节点对应于原子类型 $\mathbf{a}_i$ 及其坐标 $\mathbf{x}_i \in \mathbb{R}^3$。

在生成过程中，结合态的三元复合物是未知的。我们给定一个处于结合构象的受体蛋白 $\mathcal{R}$、一个姿态未知的未结合靶蛋白 $\tilde{\mathcal{T}}$，以及一个待生成的配体 $\mathcal{M}$。结合态靶蛋白结构通过一个闭合形式的刚体变换与未结合结构相关联：
\[
\mathbf{X}_{\mathcal{T}} = \mathbf{R} \mathbf{X}_{\tilde{\mathcal{T}}} + \mathbf{t}, \qquad \mathbf{R} \in \mathrm{SO}(3), \; \mathbf{t} \in \mathbb{R}^3.
\]
(1)

###### 问题 1. 给定一个结合态的受体蛋白 $\mathcal{R}$ 和一个未结合的靶蛋白 $\tilde{\mathcal{T}}$，分子胶诱导的三元复合物设计被形式化为学习条件分布：
\[
p(\mathcal{C} \mid \mathcal{R}, \tilde{\mathcal{T}}).
\]
(2)

参考图注图2：我们的界面条件化三元流网络 TriGlue 的框架。

## 3 方法

遵循分子胶诱导三元复合物形成的生物学过程，我们将 TriGlue 构建为一个受生物学启发的生成框架。如图2所示，我们将三元复合物生成分解为两个耦合的模块：一个界面估计模块，从两个单体蛋白推断全局虚拟界面；以及一个界面条件化的复合物生成模块，联合生成分子胶并估计蛋白质间的刚体变换，以组装一个连贯的三元复合物。这种分解使生成过程与生物学机制对齐，其中胶介导的蛋白质-蛋白质界面指导后续的三元复合物组装。

这种分解设计带来了两个关键挑战：(i) 推断出的界面应受到几何上有意义的约束，以确保其在三元复合物建模中的有用性；(ii) 预测的界面应有效指导一个统一的生成过程，该过程同时产生新型分子胶并驱动两个蛋白质的刚体组装。为了解决这些挑战，我们使用椭球参数化的几何结构来约束估计的界面。我们还通过一个界面条件化的三元流网络注入界面信息。接下来，我们详细描述分解过程以及相应的两个模块。

### 3.1 受生物学启发的三元复合物生成分解

受分子胶诱导三元复合物形成机制的启发，我们将问题1分解为两个子目标：界面估计和界面条件化的复合物生成。具体来说，这种分解导致两个耦合的概率组成部分：一个估计两个蛋白质之间分子胶诱导的界面，另一个在推断的界面条件下生成三元复合物，如下所示：
\[
p(\mathcal{C} \mid \mathcal{R}, \tilde{\mathcal{T}}) = \underbrace{p(\mathcal{I}_{\mathcal{R}}, \mathcal{I}_{\tilde{\mathcal{T}}} \mid \mathcal{R}, \tilde{\mathcal{T}})}_{\text{界面估计}} \cdot \underbrace{p\big((\mathcal{R}, \mathcal{M}, \mathcal{T}) \mid \mathcal{I}_{\mathcal{R}}, \mathcal{I}_{\tilde{\mathcal{T}}}, \mathcal{R}, \tilde{\mathcal{T}}\big)}_{\text{界面条件化复合物生成}},
\]
(3)
其中 $\mathcal{I}_{\mathcal{R}}$ 和 $\mathcal{I}_{\tilde{\mathcal{T}}}$ 表示界面残基的集合，其 Cα 原子在复合物中距离结合伙伴 8 Å 以内。这种受生物学启发的分解带来了两个关键好处：(i) 它忠实于分子胶的作用机制；(ii) 它将具有挑战性的联合建模问题转化为两个易于处理的子任务。接下来，我们介绍建模这两个组成部分的方法。

### 3.2 椭球几何约束下的界面估计

蛋白质-蛋白质界面控制着分子胶设计的过程，但当仅给出单体结构时，此类信息不可用。这种缺失阻碍了在生成过程中直接引入具有生物学基础的几何约束。我们引入了一个界面估计模块，从两个单体结构推断出 *全局虚拟界面*。然后，我们将此虚拟界面与物理蛋白质-蛋白质界面的 *椭球参数化表示* 对齐。下面，我们介绍该模块的详细公式。

蛋白质编码器。表征界面首先需要编码每个单体蛋白以获得潜在表示。给定两个蛋白质 $\mathcal{G}_{\mathcal{R}}$ 和 $\mathcal{G}_{\tilde{\mathcal{T}}}$，我们使用 EGNN [18] 对它们进行编码，以获得不变特征 $\mathbf{F}_{\mathcal{R}} \in \mathbb{R}^{d \times N}, \mathbf{F}_{\tilde{\mathcal{T}}} \in \mathbb{R}^{d \times M}$ 和 SE(3)-等变坐标 $\mathbf{Z}_{\mathcal{R}} \in \mathbb{R}^{3 \times N}, \mathbf{Z}_{\tilde{\mathcal{T}}} \in \mathbb{R}^{3 \times M}$，如下所示：
\[
\mathbf{F}_{\mathcal{R}}, \mathbf{Z}_{\mathcal{R}}, \mathbf{F}_{\tilde{\mathcal{T}}}, \mathbf{Z}_{\tilde{\mathcal{T}}} = \mathrm{EGNN}(\mathcal{G}_{\mathcal{R}}, \mathcal{G}_{\tilde{\mathcal{T}}}),
\]
(4)
其中 $N, M$ 是节点（残基）数量，$d$ 是隐藏维度。

全局虚拟界面。为了以紧凑的几何感知方式捕获蛋白质-蛋白质相互作用区域，我们将每个蛋白质映射到一个固定数量 $K$ 的 *虚拟界面点* [19]，记为 $\mathbf{Y}_{\mathcal{R}}, \mathbf{Y}_{\tilde{\mathcal{T}}} \in \mathbb{R}^{3 \times K}$。公式(3)中的界面建模进一步近似为：
\[
p(\mathbf{Y}_{\mathcal{R}}, \mathbf{Y}_{\tilde{\mathcal{T}}} \mid \mathcal{R}, \tilde{\mathcal{T}})
\]