生物学研究不是在孤立环境中进行的，AI对其的呈现方式也不应如此。Quine是一项处于早期阶段的研究项目，旨在创建生物学的多模态世界模型。通过整合跨生物尺度与模态的洞察，Quine帮助科学家在计算层面探索远超直觉范围的搜索空间，并在实验前对假说进行优先级排序。实验结果提供重要反馈，帮助研究者优化未来的研究方向。https://msft.it/6014acaRn

Quine发布：为应对生物学复杂性而设计的AI研究系统

来源：https://www.microsoft.com/en-us/research/blog/introducing-quine-an-ai-research-system-designed-for-the-complexity-of-biology/ Quine项目闭环研究方法的示意图。科学家提出问题，传递给Quine进行计算机模拟运算。Quine将涵盖基因组学、蛋白质、化学、细胞状态与生物成像的生物学世界模型，与编排推理框架相结合，并辅以知识库与工具支持。Quine生成研究方案，通过现实世界的湿实验进行检验。实验测量数据返回给科学家，指引下一个问题，形成计算建模与现实实验的迭代循环。## 概览

• Quine\（新标签页打开）(http://microsoft.github.io/quine)是一项旨在创建生物学多模态世界模型的研究项目，同时提供连接模型、科学工具、文献与研究人员的交互式框架。
• 通过与哈佛大学与麻省理工学院布罗德研究所的研究人员合作，我们已使用该系统对预测能驱动治疗性肿瘤状态转变的化合物进行优先排序，并在多个湿实验中验证了若干排名靠前的候选分子。
• Quine研究员计划\（新标签页打开）(https://microsoft.github.io/quine/#fellowship)将让一批科学家获得使用该系统的机会，加速其自身研究并提供科学反馈。
• Quine是实验性研究技术，仅用于研究目的，而非临床或医疗用途，其输出结果可能不完整或不准确，需要合格研究人员及适当的科学与实验验证。随着技术成熟，我们期待通过Microsoft Discovery\（新标签页打开）(https://techcommunity.microsoft.com/category/azure/blog/microsoft-discovery-blog)等产品扩展访问范围。

二十多年来，微软研究院一直致力于计算与生物学的交叉领域研究。我们的研究（https://www.microsoft.com/en-us/research/publications/?facet%5Bdate%5D%5Bfixed%5D=any&facet%5Btax%5D%5Bmsr-research-area%5D[]=13553&pg=1&sort_by=most-recent）涵盖免疫学、病毒学、基因组学、生物医学成像、细胞生物学和蛋白质工程。这些工作产生了基础方法、新科学和应用于临床的技术，从罕见病与传染病诊断到癌症生物标志物检测。

在这些工作中，一个教训日益清晰：生物学并不会按照我们模型和工具常划分的清晰边界来自我组织。基因影响蛋白质；蛋白质在细胞内相互作用；细胞组织成组织；而实验持续重塑科学家的认知以及他们选择提出的下一个问题。因此，要在最艰难的生物学问题上取得进展，仅仅依靠日益强大的单个数据集或任务模型是不够的。它需要能够跨尺度和模态连接知识、对实验与证据进行推理，并参与科学进步迭代过程的系统。

今天，微软研究院推出Quine\（新标签页打开）(http://microsoft.github.io/quine)，这是一项旨在突破这些边界的研究项目，体现了我们对于一个通过科学使用不断演进的发现系统的长期愿景。Quine将生物学世界模型与一个连接科学工具、文献、湿实验室和使用它们的科学家的框架相结合。

实验的局限

即使实验技术不断进步，湿实验室通量持续提高，生物学从根本上仍受限于时间与复杂性。自然无法被加速，也不能仅从第一性原理推导。实验速度缓慢，迭代周期漫长，许多最重要的问题涉及相互作用、组合设计空间和下游效应，其规模庞大到无法仅通过实验来探索。

与此同时，大规模机器学习的进步，特别是通用基础模型和能够迭代解决问题的推理模型的出现，带来了新的可能性。这些系统开始展现出超越模式识别的能力：整合跨领域信息、进行抽象推理，并支持迭代问题求解。同样重要的是，许多为人类语言开发的技术已证明能很好地适应生物学的各个方面，使模型能够学习跨多种数据类型和尺度的生物系统表示。

这向我们提出了一个引人深思的问题：构建一个生物学的世界模型需要什么？ 这里的世界模型指的是一个能够表示生物系统状态、预测该状态在干预下如何演化，并推断这些干预多步后果的系统。这样的系统不会取代实验。相反，它将允许我们在投入稀缺的实验室资源之前，利用计算来探索、提出、排序和优先考虑潜在的研究路径。我们的北极星是实现科学家、模型和实验在持续加速的循环中协同运作的未来。

我们构建了什么

Quine是我们迈向这一愿景的第一步。它既包含一个生物学世界模型，也包含一个将模型与编排推理模型、科学工具、文献以及使用它们的科学家团队连接起来的框架。

图1：Quine的两个前沿组件——生物学世界模型和交互式框架——位于一个始于科学家并终于科学家的循环中。问题变成一组方案，方案变成值得测试的设计，而实验返回的测量数据不仅让科学家的下一个问题更清晰，也让模型本身得到优化。该努力的核心是世界模型，它学习跨生物模态和尺度的共享表示，包括序列、结构、功能、细胞状态和成像数据。通过联合训练这些模态，Quine可以利用一个模态的证据来指导另一个模态的预测，捕捉那些在由系统编排单独的单领域专家模型时会保持孤立或丢失的关系。这种多模态设计反映了生物学的现实：理解任何一个层面都需要来自其他层面的背景信息。我们发现，通过学习这些相互关联的表示，模型的性能不仅没有被稀释，反而得到了增强，使其能更有效地泛化，并支持更广泛的生物学推理任务。

图2：生物学是多尺度和多模态的。(A) 生物证据从分子到细胞到组织到患者层层叠加，科学语言贯穿其中。(B) Project Quine所训练的模态——基因组学、蛋白质、化学、RNA与细胞状态、生物成像——各自观察这个范围的不同部分，且存在重叠。自上而下阅读是从基因型到表型的因果路径；横向阅读是物理尺度。由于模型是联合学习这些表示，而不是编排独立的专家，一个层面的证据可以为另一个层面的预测提供信息。通过将这个模型集成到一个促进计算实验并从迭代中学习的统一系统中，研究人员可以生成跨模态的预测，并在实验室测试之前推理生物学干预的后果。关键在于，世界模型不需要完美——事实上，它永远无法完美地模拟生物学——它只需能有效地指导实验设计即可。

在癌症生物学中的应用实例

一个具体例子来自我们对胰腺导管腺癌（PDAC）的研究，这是最常见的胰腺癌类型，也是最难治疗的类型之一。通过与麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员合作（https://www.microsoft.com/en-us/research/project/project-ex-vivo/），我们多年来一直在开发和应用患者来源的离体模型来验证一个长期存在的假说：肿瘤行为和药物反应不仅取决于遗传学，还取决于转录细胞状态。在PDAC中，肿瘤细胞可以占据与治疗反应相关的不同细胞状态。

借助Quine，我们现在已将这一假说付诸实践，探索癌症的非遗传特征，特别是细胞状态，是否可以作为可操作的治疗靶点。我们使用Quine根据化合物将肿瘤细胞在治疗相关状态间转变的潜力来预测和排序数千种化合物。在专注于从经典型向基底型细胞状态转变的湿实验室研究中，Quine排名最高的化合物在各种实验检测中产生了最大的预期转变。整个过程——从快速缩小化合物搜索范围到优先排序少数有前景的候选分子进行实验室验证——仅用了一个周末，潜在地节省了数月的实验工作和大量研究成本。值得注意的是，一些最强效果来自作用机制出乎意料的化合物，提供了早期证据，表明AI可以发现药物重定位和药物发现的新机会。

虽然反向状态转变（从基底型到经典型细胞状态）被证明更为困难，但Quine预测现有化合物会产生这种较弱的效果。更值得注意的是，实验揭示了我们未完全预料到的现象：Quine预测几种化合物会持续将细胞推向一个不同的第三表型——这一观察在实验室中得到证实——表明胰腺癌细胞状态景观比简单的经典-基底轴更丰富。这些实验不仅检验了模型的假说，还产生了新的假说。

图3：Quine指导下的胰腺癌细胞状态探索。在胰腺导管腺癌（PDAC）细胞系中，排名最高的化合物产生了最大的经典型到基底型转录转变，并在湿实验室实验中得到验证。较弱的反向转变和向其他表型的意外移动也与Quine的预测一致。我们在此的持续工作将利用新整合的RNA数据集和任务来表示这个更丰富的景观，加强状态转变预测，并提供校准的置信度估计，帮助科学家优先考虑最有希望的假说进行湿实验室测试。而这正是Quine被构建出来所要支持的反馈循环。每一轮实验都增进了我们对生物学的理解，每一个新见解都可以成为下一代系统的训练信号。

在探索中学习——诚邀参与

我们创建Quine是为了改进我们自己进行科学的方式。随着系统发展，我们将其嵌入正在进行的科学研究计划中。每个研究问题、实验结果和意外发现都成为优化模型、改进工作流程和更好地理解AI能为哪些方面有意义地加速研究的机会。随着时间的推移，该系统已成为我们跨多个领域（包括癌症生物学、蛋白质工程、基因组学和生物成像）进行探索的核心方法。

我们希望在此早期阶段发布Quine，在此基础上继续构建。Quine源于我们自身的研究，但我们不希望它的持续发展孤立进行。许多决定其下一步方向的问题并非我们能单独回答；它们需要更广泛科学界的专业知识、创造力和视角。因此，我们正在开放Quine研究员计划，将系统直接交到工作在生物学和医学前沿的科学家手中。

负责任地建设将始终是首要任务。我们相信，AI和生物学的进步必须与安全、安保和负责任的监管齐头并进。我们对Quine的开发和访问采取了审慎的分阶段方法，初期的访问权限仅限于Quine研究员计划和精选的研究合作。持续的内部审查和内置保障措施将帮助我们在系统演进过程中保持适当的监督。随着技术成熟，我们期待通过Microsoft Discovery\（新标签页打开）(https://techcommunity.microsoft.com/category/azure/blog/microsoft-discovery-blog)等产品扩展访问范围。

将AI在生物学领域的进展围绕基准和排行榜来构建是诱人的。这些固然重要，但Quine的真正考验在于它面对实际科学实践时的表现。在证据不完整时，它有用吗？面对从未被真正提出过的问题时呢？它能帮助缩短从提问到发现的道路吗？

归根结底，这才是我们所关心的标准。我们的雄心是让Quine隐入科学实践的背景，而科学在前景中更快地发展。主角不是模型或平台。而是科学家、实验以及随之而来的发现。