David Baker与Veesler实验室“制造病毒“——蛋白质设计研究所（IPD）——《自然》杂志两篇新论文——若相信标题，即是“华盛顿大学正制造病毒“。但实际上，他们真正完成的比标题更有趣。https://ullahsamee.substack.com/p/david-baker-and-veesler-lab-building?r=3re8fb&utm_campaign=post&utm_medium=web&triedRedirect=true…

大卫·贝克和威斯勒实验室“制造病毒“

来源：https://ullahsamee.substack.com/p/david-baker-and-veesler-lab-building?r=3re8fb&utm_campaign=post&utm_medium=web&triedRedirect=true
你很可能已经见过这类标题的某个版本：大卫·贝克团队与华盛顿大学威斯勒合作，开始利用AI制造病毒。 这个说法在社交媒体上传播甚广，我理解其吸引力。但正如大多数耸人听闻的科学标题那样，它并不准确——不是因为没发生任何事，而是因为真实结果在传播过程中被简化成了更抓眼球却也更肤浅的说法。

让我从头说起。蛋白质设计研究所（IPD）(https://www.ipd.uw.edu/) 在《自然》杂志上连续发表了两篇论文——一篇是Wang等人关于双组分版本 (https://www.nature.com/articles/s41586-026-10464-0) ，另一篇是Lee等人关于单组分版本 (https://www.nature.com/articles/s41586-026-10554-z) ——它们都聚焦于衣壳，即病毒用以包装基因组的蛋白质外壳¹⁻²。没有人设计了病毒。没有人设计了基因组、复制机制或任何能感染细胞并自我复制的东西。他们设计的是架构：一种特定的几何技巧，让病毒得以构建比其对称性通常所允许的尺寸大得多的外壳。这实际上是一个人们长期渴望破解的真正难题。

相关教授及课题组成员详细信息可访问：

• 大卫·贝克 (https://www.ipd.uw.edu/david-baker/)
• 大卫·威斯勒 (https://sites.uw.edu/biochemistry/faculty/david-veesler/)
• 弗兰克·迪马约 (https://www.ipd.uw.edu/people/frank-dimaio/)
• 利亚姆·J·霍尔特 (https://med.nyu.edu/faculty/liam-j-holt)

病毒衣壳有个特点，自20世纪60年代初卡斯帕和克鲁格揭示其原理以来³⁻⁵，一直令结构生物学家着迷。如果你想用完全对称的方式由相同蛋白质亚基构建一个封闭外壳，你很快就会达到极限：用单个重复部件可构建的最大全对称物体是60个亚基的二十面体。然而，许多病毒却能利用单一蛋白质的成百上千个拷贝构建衣壳。怎么办？通过略微打破对称性。同一亚基在外壳的不同部位处于细微不同的局部环境中，根据其位置而弯曲成略有不同的构象。卡斯帕和克鲁格称之为准等价性；现代术语称为准对称。这就是为什么你可以用大部分六边形铺砌一个曲面，同时悄悄加入恰好数量的五边形，从而将其闭合为球体。（仅用六边形无法铺砌球体——这和足球上恰好有十二个五边形是同样的几何事实，也是平面六边形薄片为何无法自行卷曲的原因。）

准对称双组分蛋白质笼子 —— T值为25的理想双组分二十面体笼子的卡通示意图 与弯曲局部六边形对应的三维重建图的顶视图和侧视图。

设计这样的结构确实很难，原因只有一个：这是一场平衡游戏。你的亚基必须足够刚硬以可重复组装——不让一堆错误折叠的垃圾出现——但又要足够灵活，使同一个部件能毫无怨言地适应几种不同位置。太硬则只能得到一个小的对称笼子；太软则一无所获。这两篇论文通过略有不同的途径，找到了那个最佳平衡点。

• 双组分组装（PDB:9OM3）： 输入两种不同的蛋白质组分，设计一个病毒样外壳。
• 单组分组装（EMD-70787）： 输入一种单一蛋白质组分，触发病毒样外壳自主形成。 EMD-70792

双组分论文采用更可控的路线：两种设计好的蛋白质——一个三聚体和一个作为连接体的二聚体——经过工程改造，使局部几何结构被故意“受阻”——向选定的曲率方向产生应变。（三聚体是团队早期工作的现成构件；二聚体连接体是新部分，通过RFdiffusion构建。）通过调节每个连接体编码的曲率大小，他们将笼子尺寸从约40纳米调至超过200纳米，分子量从几兆道尔顿增至超过五十兆道尔顿——已进入真实病毒领地。而且他们不止步于漂亮的电子显微图像：他们在笼子外悬挂额外结构域以装载RNA-蛋白质货物，并驱动细胞摄取；并且——我最喜欢的部分——他们将荧光标记版本在活哺乳动物细胞内表达，用作流变学探针，观察特定尺寸粒子如何在拥挤的细胞质中扩散。这是一个与递送无关的具体用途，也是让我更认真看待这篇结构论文的原因。

生成准对称的设计策略

单组分论文则更为大胆，也是为何这两篇论文如此相得益彰的原因。这里只有一种蛋白质，扮演所有角色。作者让准对称性自行涌现：取一个同源三聚体，用几个角度参数描述其相互作用，推动这些角度偏离完美对称线。结果并非失败，组装体自发打破了对称性——T=1笼子变成T=3，单个亚基乐意地找到几个不同的环境安身。设计的笼子亚基数从180到2160不等，直径从68纳米到220纳米。这对一种蛋白质来说是相当高的要求，而它居然能运转，在我看来就是标题性的成果。

准对称笼子中的对称性破缺。 T=1笼子（f,左）和二维六边形晶格（f,右）中的三聚体构建块被相同的五边形或六边形包围，具有C3对称环境。相比之下，T=3笼子（f,中）由于相邻五邻体和六邻体的几何差异而展现出局部对称性破缺。

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那么这有什么用途呢？每个人——包括实验室在内——首先想到的应用是递送。讨论将遗传物质送入细胞时，你很难避开AAV、脂质纳米颗粒和病毒载体，而这些都有众所周知的麻烦：载荷有限、预先存在的免疫、制造困难。一个人工设计的笼子，像衣壳一样干净地组装，尺寸可指定，内部可定义，不携带病毒基因组且无法复制——理论上显然是一个有吸引力的替代品。

一个设计的壳仍然是一个大型外来蛋白质组装体

理论上。我建议踩刹车，因为我们见过太多递送平台在小鼠身上表现出色，然后花上十年才发现它们为何尚未成熟。一个设计的壳仍然是一个大型外来蛋白质组装体，这意味着免疫系统有发言权——免疫问题终结的递送项目比任何组装问题都要多。载荷加载、释放、组织靶向、血清稳定性、合理成本的放大生产：这些没有一样会因为你有一张漂亮的冷冻电镜结构图就自动解决。

但这是关于时间线的提醒，而非关于科学本身是否重要。这些论文真正表明的是，蛋白质设计已超越单个蛋白质——结合剂、小型折叠结构在很大程度上已原则上不再是问题——进入设计系统的阶段：大型组装体，其有趣行为属于整体而非任何单个部件。衣壳、细胞器、凝聚体、纳米颗粒——这些大自然花费了数十亿年进化的东西，现在被当作工程问题来处理。这才是新闻。

这就把我们带回了标题。贝克和威斯勒实验室制造病毒了吗？没有。他们制造了病毒背后的设计逻辑——一种从零开始指定自组装准对称外壳的能力。

既然标题是贝克实验室在制造病毒，那么与其敷衍过去，不如坦诚地谈谈这里的风险——同样重要的是，不要夸大其词。

先看看这两篇论文实际创造了什么：空壳。没有基因组、没有聚合酶、没有包装信号、没有复制机制——没有任何东西能让颗粒自我复制或劫持细胞代为复制。没有基因组的衣壳，其感染性约等于一个牛奶罐。 这项具体工作的直接风险很低，任何人将其引用为AI“制造病原体”，都是本末倒置。

真正的担忧不在于这篇论文，而在于它所处的趋势。这些笼子背后的设计堆栈——RFdiffusion、ProteinMPNN、AlphaFold——是通用型的，而通用型蛋白质设计本质上是双用途的。一个能设计良性自组装外壳的工具，原则上也能帮助设计不那么良性的东西。而且每个人都兴奋不已的递送角度，正是让有安全意识的人感到不安的部分：一个可编程、无基因组、免疫逃避的容器，尺寸可指定，携带任何你附着的货物——这是基因疗法的绝佳载体；而使其擅长于此的特质，在本质上并不挑剔内部装的是什么。

不过，我要保持适度。设计一个外壳距离设计一个有效的病原体还有很长的路，这是一个难得多、也受到严密监视得多的问题。滥用的真正瓶颈一直是下游环节——合成基因、培养制剂、使其实际运作——而不是设计步骤。这些瓶颈正是防护栏所在之处：核酸合成筛查、DNA供应商的“了解你的客户”规则，以及在能力曲线失控之前对AI加生物学的缓慢而不起眼的管理工作。

*值得注意的是谁资助了这项工作。 双组分工作部分由国防威胁降低局（DTRA）资助（编号HDTRA1-19-1-0003）——五角大楼的反大规模杀伤性武器部门。但有一点很清楚，这些研究人员和教授实验室确实使用了国防部的资金——这是一个警示信号。

所有这些都不意味着应该放缓这项工作，也不意味着天要塌了。这仅仅是一项强大的通用型技术的常态：让你能够为医学构建更好递送载体的东西，也是你必须留神的东西。

这两项研究标志着治疗递送的范式转变：未来不仅在于修改天然腺相关病毒（AAV），更在于部署AI设计的合成病毒衣壳。然而，目前AAV仍是临床基因治疗的金标准。尽管像生成式AI工具现在可以从头构思出全新的蛋白质外壳，这些合成载体仍必须经历多年的严格安全评估、临床试验和制造放大。在此之前，基于数十年临床数据和成熟基础设施的传统AAV载体将继续扛起现代基因医学的重担。

参考文献

1. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10464-0
2. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10554-z
3. https://doi.org/10.1016/0022-2836(68)90050-8
4. https://doi.org/10.1098/rstb.1999.0404
5. https://doi.org/10.1016/0006-3002(57)90465-1

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