基因表达指导的联合控制生成式模型用于精准分子设计

# 基因表达指导的联合控制生成建模用于精准分子设计  
来源：https://arxiv.org/html/2607.11978  

袁航0009-0001-3135-582X (https://orcid.org/0009-0001-3135-582X)  
人工智能学院  
华南师范大学  
佛山，广东，中国  
D3中心  
大阪大学  
吹田，大阪，日本  

李晨0000-0002-8784-8148 (https://orcid.org/0000-0002-8784-8148)  
D3中心  
大阪大学  
吹田，大阪，日本  

马文君0000-0003-4600-398X (https://orcid.org/0000-0003-4600-398X)  
人工智能学院  
华南师范大学  
佛山，广东，中国  
计算机学院  
华南师范大学  
广州，广东，中国  

村田忠彦0000-0002-1654-3945 (https://orcid.org/0000-0002-1654-3945)  
D3中心  
大阪大学  
吹田，大阪，日本  

蒋运承0000-0002-0402-5382 (https://orcid.org/0000-0002-0402-5382)  
人工智能学院  
华南师范大学  
佛山，广东，中国  
计算机学院  
华南师范大学  
广州，广东，中国  

###### 摘要。精准分子设计旨在通过联合控制多个条件（如生物学相关性和分子设计策略）来发现个性化候选药物。生物学相关性反映了疾病或扰动条件下细胞的功能状态，而分子设计策略则在结构意图和性质优化方面提供补充指导。在本研究中，我们提出JoPMol，一种联合控制的精准分子生成模型，它将基因表达谱编码的生物状态、以文本形式表达的分子结构信息以及以数值量化的化学性质整合到一个统一的建模框架中。这种形式使得在联合条件控制下能够协同生成和优化候选分子。实验结果表明，JoPMol在多个评价指标上均优于最先进的方法。此外，JoPMol在迁移任务和生物学基础的模拟场景中都展现出强大的泛化能力，验证了其在精准分子设计中的有效性。源代码公开于https://github.com/hala-yh/JoPMol。

## 1. 引言

精准分子设计在个性化药物发现中受到越来越多的关注，旨在生成在多个设计约束下既具有生物学相关性又具有化学可行性的候选分子（Zenget al., 2022 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib42)）。在实践中，药物候选物的有效性取决于几个互补因素，包括其与生物系统的兼容性（Li and Yamanishi, 2025a (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib25); Kaitoh and Yamanishi, 2021 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib7)）、其结构信息（Edwardset al., 2022 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib23); Gonget al., 2024 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib21)）及其化学性质（Pathaket al., 2025 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib45); Inukaiet al., 2025 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib16)）。捕捉这些不同方面通常需要来自多个异质源的信息，这些信息描述了药物发现过程的不同侧面（Zhouet al., 2025 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib46)）。有效地整合这些异质信息仍然是精准分子设计面临的一个挑战。

从生物学角度看，基因表达谱提供了关于疾病状态和细胞对药物扰动反应的宝贵信息，为精准分子设计提供了生物学基础的指导（Matsukiyoet al., 2024 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib41); Loeffleret al., 2024 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib38)）。这些基因特征捕捉了复杂的细胞表型，并越来越多地被用于指导药物发现和分子设计（Kaitoh and Yamanishi, 2021 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib7)）。然而，基因表达谱本质上表现出高维度、大量噪声以及复杂的基因间依赖性，并且与分子没有明确的结构对应关系（Li and Yamanishi, 2025a (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib25)）。此外，表达模式在不同疾病类型和个体患者间存在显著差异，进一步增加了潜在生物学信号的变异性（Kanget al., 2025 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib40)）。这些特征使得在仅依赖基因表达谱进行分子设计时，难以提取可靠且结构相关的特征来指导设计。

除了生物学背景，精准分子设计还需要考虑结构设计意图（Wanget al., 2019 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib54)）和化学性质优化（Liuet al., 2018 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib56)）。一类研究通过文本驱动的分子设计来处理这个问题，使用自然语言描述来表达结构要求，例如官能团或分子结构（Luoet al., 2024 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib37); Jinet al., 2018 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib55)）。这些描述提供了一种可解释的接口，使研究人员能够以灵活且人类可读的方式传达设计意图（Wenget al., 2025 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib36)）。然而，结构设计意图通常在分子水平上定义，并且缺乏与疾病特异性生物学背景的明确对齐，限制了它们为治疗目标提供精确指导的能力（Edwardset al., 2022 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib23)）。因此，文本驱动的方法往往侧重于满足结构约束，而忽视了生物学相关和药理学重要性质的优化。

诸如溶解度、可合成性和类药性等量化性质提供了可测量的优化目标，鼓励生成的分子满足实际设计标准（Khateret al., 2025 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib29)）。因此，性质引导的方法使模型能够探索分子设计空间中具有化学意义的区域（Konget al., 2024 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib31); Igashovet al., 2024 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib2)）。然而，仅优化数值性质通常侧重于化学空间中定义的理论目标，而没有结合来自真实细胞系统的生物学信息。因此，设计的分子可能满足预定的性质约束，但与药物最终发挥作用的生物学背景脱节。

这些信号表明了整合多种信息源对于精准分子设计的重要性。然而，大多数现有的分子设计框架依赖单一信息源或仅部分整合多个设计条件（Moretet al., 2020 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib48)）。生物学指导、结构设计意图和化学性质源于异质模态，具有不同的语义角色和表示空间，因此通常被孤立地处理。这种做法未能捕捉它们内在的依赖关系和互补效应，导致对分子设计的控制次优（Wanget al., 2026 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib49)）。特别地，据我们所知，目前还没有一个分子设计框架能够在统一的生成模型中联合整合基因表达谱、结构设计意图和化学性质。两个关键挑战导致了这一限制。首先，这些模态通常从独立的数据源收集，缺乏统一且良好对齐的数据集来共同捕捉生物信号、结构意图和化学性质。其次，它们在表示空间和语义粒度上存在根本差异，这使得在统一的生成框架内对它们进行协同建模本身就具有挑战性。

为了解决这些限制，我们提出JoPMol，一种用于精准分子设计的联合控制精准分子生成模型。JoPMol基于三个互补的信息源对分子设计进行联合条件控制：由基因表达谱编码的生物状态、以文本形式表达的结构设计意图以及由数值性质值指定的化学优化目标。为了有效整合这些异质信号，JoPMol采用特定于源的特征提取器来学习模态感知的表示，并引入双向交叉注意力机制以实现跨模态交互和信息融合。由此产生的统一表示被用来指导基于扩散的分子生成器，从而在多个设计约束下实现端到端的分子设计和优化。主要贡献总结如下：

- • **联合控制精准分子设计**：我们引入了一种多条件设置下的联合控制生成方法，实现了同时考虑生物学相关性、结构设计意图和性质优化目标的精准分子设计。
- • **设计与优化目标的整合**：我们提出了JoPMol，它学习异质控制信号的潜在表示，并将化学性质作为优化目标纳入其中，从而在统一框架中实现联合控制的分子设计和优化。
- • **精准分子设计的优越性能**：JoPMol在多个评价指标和不同的实验设置下始终优于最先进的（SOTA）基线方法，展示了其在精准分子设计中的有效性和鲁棒性。

## 2. 相关工作

### 2.1. 基因引导的分子设计

基因表达谱描述了细胞对分子扰动的反应，为分子设计提供了生物学相关的信号（Matsukiyoet al., 2024 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib41)）。这些谱图提供了疾病状态的生物学基础表示，使其成为在实践中指导分子设计的一个有前景但具有挑战性的信号。TRIOMPHE（Kaitoh and Yamanishi, 2021 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib7)）检索与目标谱图最相似的基因表达谱相关的代理分子，并将其用作变分自编码器（VAE）（Pinheiro Cinelliet al., 2021 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib27)）的输入来生成分子。这类谱图并不直接参与生成过程，基于相似性的检索仅提供对复杂生物条件的粗略近似。相比之下，Gx2Mol（Li and Yamanishi, 2025b (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib26)）建立了基因与分子结构之间的端到端映射，而GxVAEs（Li and Yamanishi, 2025a (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib25)）则通过使用双VAE联合建模基因表达谱和诱导分子，进一步扩展了这条研究路线。尽管这些方法证明了利用生物信号进行分子设计的可行性，但它们仍然将基因表达谱视为唯一的条件输入，并且缺乏在统一的生成框架内联合整合结构设计意图和化学性质优化的显式机制（Guan and Wang, 2024 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib24)）。因此，它们在精准分子设计中支持联合条件控制下协同优化的能力仍然有限。

参见标题
图1. 用于精准分子设计的联合控制分子生成框架概述。(a) **联合条件控制**：提取三个联合控制条件，包括基因表达谱、文本结构意图和数值性质值。这些互补信号表征了生物学相关性和分子设计策略。(b) **多条件学习**：使用生物和结构表示，然后将所得特征与化学性质嵌入进一步整合，形成联合条件表示。(c) **条件扩散生成**。联合控制嵌入z_c指导逆向扩散过程逐步优化分子表示，实现精准分子设计和性质优化。

### 2.2. 基于文本的分子设计

基于文本的结构意图提供了一种可解释的接口，用于指定分子的结构模式，从而以灵活且人类可理解的方式实现超越纯数据驱动表示的可控分子生成（Denget al., 2025 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib20)）。MolT5（Edwardset al., 2022 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib23)）采用基于Transformer的架构将自然语言描述映射到分子序列。值得注意的是，其自回归解码范式常常遭受错误序列排序和对细粒度结构建模的可控性有限的问题。Text+ChemT5（Christofidelliset al., 2023 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib22)）通过一个联合整合化学和自然语言表示的多任务框架增强了建模能力，但它仍然受到自回归生成的限制，难以平衡语义忠实度和结构一致性。TGM-DLM（Gonget al., 2024 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib21)）采用基于扩散的框架来避免自回归生成的局限性。它通过迭代去噪和条件指导实现基于文本的分子设计，并进一步应用最近邻投影将连续潜在表示映射到离散的分子标记，从而恢复分子序列。这类方法展示了使用自然语言描述表达结构设计意图用于精准分子设计的可行性。然而，大多数现有的文本引导模型并没有明确协调结构意图与物理化学性质优化或生物学背景，这限制了它们在多个设计目标下支持连贯稳定控制的能力。

### 2.3. 面向性质的分子设计

显式的数值性质值为分子设计提供了直接且量化的优化目标，从而能够以可控且可解释的方式对性质进行细粒度控制（Hou, 2025 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib15)）。MolSearch（Sunet al., 2022 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib18)）将生成过程形式化为一个神经搜索过程，迭代地生成并对候选分子进行评分，以优化性质优化轨迹，但该方法依赖于启发式评分，并且在优化过程中不保留分子的语义结构。DyMol（Shinet al., 2024 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib17)）采用强化学习算法，根据oracle反馈更新策略以在条件下优化性质，然而其学习过程对奖励设计敏感，并且表现出有限的结构可控性。FRATTVAE（Inukaiet al., 2025 (https://arxiv.org/html/2607.11978#bib.bib16)）将结构感知注意力引入VAE，以改善性质可控的设计。尽管如此，