科学研究员 @zhou_jingtian 致力于构建单细胞与计算框架，以探究三维基因组。他的工作让我们更深入地理解表观基因组与转录组如何相互作用，从而塑造细胞状态与复杂疾病：

周景天为何致力于构建高分辨率三维基因组图谱 | Arc Institute

来源：https://arcinstitute.org/news/jingtian-zhou-3d-genome 周实验室
周实验室（崔岩、刘悦、周景天、梁慧娜、何锦灿）
图片由 Andrew Broadhead 提供。
我们身体中的每个细胞都继承相同的DNA，却分化为数百种细胞类型。我们制造出能追踪病毒的免疫细胞、编码记忆的大脑细胞，以及驱动心跳的起搏器细胞。为了解细胞如何拥有完全相同的遗传代码却执行截然不同的功能，Arc科学研究员周景天（https://arcinstitute.org/labs/zhoulab）构建了强大的三维基因组工具包，开发了测量DNA在单个细胞核内物理折叠的湿实验检测方法，并设计了使这些数据可解读的计算算法。

近年来，他参与绘制了涵盖16个组织、86,689个细胞核的三维基因组组织与DNA甲基化单细胞图谱，解析了35种主要细胞类型和206种亚型，成果发表于《科学》期刊（https://www.science.org/doi/10.1126/science.adx0673）；开发了名为Spatial Hi-C-RNA的空间多组学技术，能在完整组织中以近单细胞分辨率同步绘制全基因组三维染色质结构与基因表达图谱，成果发表于《细胞》期刊（https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00871-8?rss=yes）；并在《癌细胞》期刊（https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00263-1）的研究中担任主要计算专家，揭示了慢性压力如何招募骨髓细胞加速脑肿瘤进展。

在这次访谈中，周景天分享了研究空间技术的动机、将单细胞数据集从数百扩展至数百万细胞规模的挑战，以及如何通过将预测模型建立在真实生物学数据基础上来连接湿实验与干实验工作。

你如何开始研究三维基因组学？

本科阶段，我参与了利用Hi-C测序数据重建三维基因组结构的课题。在此之前，我对三维基因组结构的印象局限于教科书中的球状图像，认为它不稳定、混乱且高度随机，类似“方便面状”状态。

当时Hi-C技术尚属新兴，仅有少数实验室开展此类研究。通过阅读这些文献，我开始意识到基因组在表面的无序中实则具有高度稳定、有序的架构。拓扑关联结构域（TADs）、染色质区室和染色质环等特征在细胞类型间保守存在，并与基因调控直接相关。

早期研究中一个有趣的发现是，三维基因组结构在不同细胞类型甚至物种间高度保守——这与观察到的其他表观基因组特征动态变化（其动态性与细胞类型特异性基因表达相关）形成反差。但有证据表明，截然不同的细胞类型仍可能存在调控细胞特异性基因表达的特异性染色质相互作用。我们希望超越全局相似性，探究特定基因组“像素”或染色质环是否展现细胞类型特异性，这促使我们开发了单细胞Hi-C技术。

你参与了多项单细胞与空间基因组学重大研究，包括Spatial Hi-C-RNA和全身snm3C-seq图谱。是什么驱动你构建这些资源？

刚进入该领域时，Hi-C是一项昂贵且受限的检测技术。我首次设计单细胞三维基因组数据分析算法时，可用数据不足十个细胞。因此我们决定自行建立湿实验技术生成数据，snm3C-seq由此诞生。

从生物学角度，我们核心要解决的问题是如何物理连接远程调控元件（如增强子）与其调控的靶基因。开放染色质或DNA甲基化检测等方法虽能识别调控元件，但无法显示这些元件实际与哪些基因相互作用。

我持续追问的问题是：不同细胞状态间基因组构象究竟存在多少差异？解答此问题有助于建模调控元件与靶基因的关系。全身图谱（snm3C-seq）和空间多组学研究（Spatial Hi-C-RNA）都聚焦于不同细胞状态下的三维基因组架构。虽然snm3C-seq是全身单细胞三维染色质折叠与甲基化的综合参考图谱，但Spatial Hi-C-RNA作为空间分辨多组学技术，使我们能在完整组织背景中绘制这些特征。

Spatial-Hi-C-RNA能在同一组织切片中测量染色质折叠与转录。染色质能提供哪些RNA无法反映的信息？

染色质是基因组重排（包括插入、缺失、倒位、重复等）的良好指示器——这类变异在癌细胞中相当常见。通过染色质数据，我们能更高效地检测结构变异，从而发现多个癌基因和抑癌基因的拷贝数变化。鉴于这些变异累积后几乎永不消除，我们可利用该信息追踪细胞谱系与肿瘤亚克隆，从而在肿瘤中建立遗传学与表观遗传学的关联。

在先前采用不同技术的多组学研究中，我们与其他研究者均提示不同模态的动态变化时序存在差异。我们的空间Hi-C-RNA数据分辨率尚不足以建模这些差异，因此正在优化实验方案以深化理解。

将单细胞数据集从大脑扩展至全身时，你有哪些发现？

在大脑中，表观基因组不同层次高度相关：最高基因表达完美对应更强的染色质环、开放染色质与活跃的DNA甲基化。由于所有特征紧密对齐，几乎每种映射算法在大脑中都表现优异。

但转向非脑器官后，一切变得更为微妙且局部化。最令我惊讶的是发现模态不一致性——不同表观遗传层次对细胞类型边界的判定出现分歧。

例如在骨骼肌中，慢缩与快缩肌纤维本可通过DNA甲基化和三维染色质构象明确分类。但我们发现了一群兼具肌肉干细胞与成熟肌纤维特征的中间态细胞。这些细胞失去了干细胞的染色质环，却仍保留干细胞的甲基化特征。我们认为这些失调细胞正处于活跃的细胞状态转变过程中，其分子变化速度存在差异：基因组三维物理架构首先重塑，而DNA甲基化特征则相对滞后。

你研究的一个核心重点是从描述性图谱转向预测性序列-功能模型。你的单细胞图谱如何指导计算模型的设计与训练？

通过大规模数据集，我们绘制了数百种细胞类型、发育阶段与组织的三维基因组与表观基因组图谱。现在我们希望构建预测性计算模型，用以探查任意基因组突变的细胞类型特异性功能影响。我们意识到，将这种集体调控背景存储于可查询的机器学习模型中，远比仅在网页浏览器中查看静态图谱更具优势。

我们正在开发名为Bolero的模型来实现这一目标。通过桥接单细胞图谱嵌入与原始DNA序列模型，我们能计算预测不同背景下（大脑区域、发育阶段，尤其有趣的是神经激活状态下——无需使用神经活动数据训练）数百种细胞类型的变异效应、染色质可及性与基因表达。我们甚至能预测湿实验尚未表征的细胞状态。

对于基于相关性图谱数据的模型预测，最有价值的因果验证实验是什么？

在我们的实验室，我们为序列-功能模型执行从DNA序列到功能的正向映射。将因果验证引入这些模型最直接的方式是整合CRISPR筛选数据。我们正与同事合作将功能基因组学筛选数据集成到模型架构中。

对于临床疾病预测，建立因果“金标准”更具挑战性。我们难以轻易对复杂疾病相关细胞类型进行全基因组因果筛选，但可以在基因或遗传变异层面开展定向筛选，测量其在不同细胞亚型中的直接因果影响。这种针对特定亚型的定向筛选，正是我们连接相关性预测与因果机制的桥梁。

你将计算专长应用于基础生物学与临床问题。今年你的工作有哪些新进展？

近期我们发表了关于应激诱导胶质瘤生长的研究（https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00263-1）。合作者提出了心理压力加速肿瘤生长的特定生物学假说，我的职责是主导单细胞RNA测序计算分析，识别相关促肿瘤细胞类型。我们最终发现免疫细胞中某种应激相关巨噬细胞介导了脑-骨髓交互作用，在慢性压力下屏蔽肿瘤使其快速生长。最近，我们与加州大学洛杉矶分校和索尔克研究所的合作者开始将胶质母细胞瘤和前列腺癌研究扩展至三维基因组层面，绘制塑造这些肿瘤异质细胞状态转变的染色质调控因子图谱。

尽管基础单细胞RNA测序已广泛普及，可通过标准分析流程处理，但在单细胞分辨率下解析原代组织的物理三维基因组结构需要高度专业化的计算工具。正因我能开发并实施这些工具，得以参与广泛的生物学课题研究，这始终令人着迷。

你的工作处于编码与细胞生物学的独特交叉点。如何看待湿实验与干实验计算预测的关系？

我因编程的一致性而爱上编码。湿实验中，实验可能因难以察觉的原因失败。而计算层面，两次运行相同代码总能得到完全一致的结果。计算预测使我们能在单次运行中测试数百万种假设，从而更快获得实验结果。

但计算预测必须锚定真实生物学才能产生影响。我们也需要严谨设计的湿实验数据来验证这些预测，这正是我实验室聚焦于同步开发生成高质量数据的实验技术与分析所需计算框架的原因。我们开发了首个全面、可扩展的单细胞三维染色质构象重建与分析算法，并随着数据集增长（从博士初期仅8个单细胞到如今数百万细胞）持续扩展该算法能力。

周景天，吴雨，刘欢，田伟，Castanon R.G.，Bartlett A.，张智，姚国栋，施丹，Clock B.，Marcotte S.，Nery J.R.，Liem M.，Claffey N.，Boggeman L.，Barragan C.，Arrojo e Drigo R.，Weimer A.K.，施敏，Cooper-Knock J.，张生，Snyder M.P.，Preissl S.，任兵，O’Connor C.，陈实，罗畅，Dixon J.R.，& Ecker J.R.（2026）。人体三维基因组组织与DNA甲基化单细胞图谱。《科学》，393(6809)。https://doi.org/10.1126/science.adx0673

郭鹏，崔岩，何锦灿，Waldman A.J.，朱军，陈阳，黄政，周景天，Phillips-Cremins J.E.，& 邓云（2026）。组织三维基因组结构与基因表达的空间整合分析。《细胞》。https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.039

杨泽，周景天，费冯，郑波，Yang S.X.，Pearce T.M.，张鹏，黄立，岳健，沈庆，杜宇，廖晓，程硕，李磊，梁健，刘璐，万旭，Taylor M.D.，Ecker J.R.，周松，Rich J.N.，& 赵丽（2026）。巨噬细胞介导的脑-骨髓交互作用促进慢性应激诱导的胶质瘤生长。《癌细胞》，44。https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.05.018