瑞他鲁肽的生物化学之美：GLP-1的作用机制

# 瑞他鲁肽的生化学之美：GLP-1类药物实际工作原理 来源：https://acesounderglass.com/2025/10/13/the-biochemical-beauty-of-retatrutide-how-glp-1s-actually-work/ 从某种意义上说，卡路里摄入与消耗的平衡必须成立。但这些变量并非独立存在。身体会通过产生饥饿感来回应运动，通过感到疲劳来回应热量赤字。即便抛开这些，身体也知道自己需要多少食物，如果你不给它，它会用越来越大的音量告诉你，直到你屈服（当然，并非所有身体都如此，但那些"安静的胃"本就不是GLP-1类药物的目标市场）。一类新型药物——GLP-1激动剂——通过告诉你的身体"你已经吃过了"（即使你并没有）来提供摆脱后一种困境的出路，但这让许多人感到疲劳。最新的GLP-1药物瑞他鲁肽（retatrutide）或许也能避开这个陷阱，其机制之美妙让我几乎难以置信。 ## 软糖如何变成脂肪 不幸的是，要理解瑞他鲁肽的美妙之处，你得先了解身体能量代谢的基础知识。抱歉。 你可能听说过**线粒体**，细胞的动力工厂。这意味着线粒体摄入糖、蛋白质或（组成部分）脂肪，并将它们转化为**ATP**，然后用于驱动细胞内的化学反应。这相当于一个发电厂，利用核能、煤炭和水力发电，为小型电池充电，然后邮寄到你家。 [](https://acesounderglass.com/wp-content/uploads/2025/10/image-6.png) **糖**是一种理想的燃料，因为它能非常快速地产生ATP，而且在必要时可以在无氧条件下进行。你的身体会努力维持血液中糖的特定浓度，以便细胞在需要时能够吸收更多。这对主要依靠糖供能的大脑尤其重要。 **脂肪**是你身体的长期能量储存。如果你摄入脂肪而没有立即消耗，它会被直接添加到脂肪细胞中。你未使用的膳食糖也会转化为脂肪并储存在相同的细胞中。这很有益，因为脂肪非常节省空间，但从糖转化为脂肪的过程在热量上效率不高：在转化为脂肪的过程中，你会损失糖中10-25%的能量（这意味着你从一颗软糖中获得多少热量，取决于你是立即消耗糖，还是将其储存为脂肪以后再消耗）。 在适当条件下（我含糊其辞，因为我还没找到令人满意的解释说明何时会发生），脂肪会分解成**脂肪酸**，它们像糖一样在血液中循环，直到细胞将其吸收以产生ATP。脂肪酸的分解也能产生酮体，这是在禁食期间为大脑供能的物质。分解脂肪产生ATP需要几分钟时间。 所以，糖作用快，但占用大量储存空间，容易与附近的蛋白质发生不良反应，并且具有渗透不稳定性*。脂肪节省空间且不活泼，但分解缓慢，频繁转化成本高昂。**糖原**介于两者之间——它是一种能量储备，分解成糖的速度比脂肪产生脂肪酸更快，但比纯糖更稳定。如果你曾经吃过一顿高碳水化合物的餐食，看到体重秤上的数字比根据热量计算预期的增加得多得多，那就是糖原。每克糖与3-4克水一起储存，因此它可以在不触及脂肪细胞的情况下引起体重的重大波动。 肌肉中有糖原储备，供其在剧烈运动中个人使用。肝脏中也有大量糖原，用于调节全身的血糖。如果你的血糖偏低，肝脏会将糖原分解为葡萄糖并释放到血液中，任何需要它的器官都可以获取。如果你熟悉耐力运动中的"撞墙"（https://www.reddit.com/r/Fitness/comments/b06aid/how_do_you_beat_the_wall/）：那就是你身体糖原耗尽的时候。你的"第二次呼吸"是脂肪被释放出足够数量。一般来说，你的身体更愿意使用糖原而不是脂肪，因为糖原在转化为糖或从糖转化回来时几乎不损失能量，而脂肪会损失很多。 ## 能量工厂的管理者 管理这些能量储备是一个复杂的激素网络。 当你的血糖偏高时，**胰岛素**激素（https://en.wikipedia.org/wiki/Insulin）被释放，触发某些细胞（包括肌肉和脂肪细胞）从血液中摄取糖分并使用它。1型糖尿病患者胰岛素分泌不足。2型糖尿病患者分泌胰岛素，但他们的细胞对其反应较弱（称为**胰岛素抵抗**（https://en.wikipedia.org/wiki/Insulin_resistance））。 当你的血糖偏低时，**胰高血糖素**激素（https://en.wikipedia.org/wiki/Glucagon）触发肝脏分解糖原以释放糖分，提高你的血糖，抑制胰岛素，并为你提供更多能量。它还能较弱地触发脂肪分解和释放。胰高血糖素还会触发皮质醇激素的释放。 **皮质醇**（https://en.wikipedia.org/wiki/Cortisol）作为压力激素名声不佳，但唯一比高压下皮质醇升高更糟的是高压下皮质醇过低。如果你在丛林中撞上一只老虎，你希望皮质醇存在。它还能提高血糖和能量水平（为逃跑提供能量）。为逃跑提供能量听起来对减肥有好处，但经验表明皮质醇会促进脂肪储存和肌肉分解，并增加胰岛素抵抗。这可能是单独提高胰高血糖素不能导致体重下降的原因。 **胰高血糖素样肽-1**（https://en.wikipedia.org/wiki/Glucagon-like_peptide-1）**，或GLP-1**是一种告诉大脑"我正在吃东西"的激素。它由肠道中存在卡路里、胃中有胆汁甚至即将进食的认知所触发。它抑制食欲和胰高血糖素（阻止糖原分解），增加胰岛素（从而增加细胞对糖的摄取），并减缓食物通过肠道的运动。 **葡萄糖依赖性促胰岛素多肽**激素（https://en.wikipedia.org/wiki/Gastric_inhibitory_polypeptide）（由于历史原因缩写为GIP）也由肠道中的卡路里触发。它促进胰岛素敏感性（意味着给定数量的胰岛素分子会使细胞摄取更多糖分）和脂肪储存。 我用了很多"激素X做Y"的说法，但这有点误导。激素或多或少是任意的分子，它们的形状本身没有意义，就像"toast"这个词本身并不意味着"面包暴露于高温干热下"或"举杯祝酒"。激素的意义来自它们激活的受体。激素受体是横跨细胞膜的分子。 受体的"外部"端等待被激素分子激活。当它被激活时，受体的"内部"端就做……某些事情。这某些事情可能取决于激活分子、细胞类型、细胞内部条件、月相…… [](https://acesounderglass.com/wp-content/uploads/2025/10/image-5.png) 改编自（https://en.wikipedia.org/wiki/Cell_surface_receptor#/media/File:The_External_Reactions_and_the_Internal_Reactions.jpg） 激素通常被描述为"锁和钥匙"模型。问题在于锁和钥匙是精密仪器。 [](https://acesounderglass.com/wp-content/uploads/2025/10/image-4.png) 改编自（https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pin_tumbler_with_key.svg） ……而激素和受体是团块。有些团块根本不能结合在一起，有些结合得像钥匙在锁中一样（强**亲和力**（https://en.wikipedia.org/wiki/Ligand_(biochemistry)）），有些结合得像不完全契合但接近的拼图块（弱亲和力）。受体的**特异性远低于（https://en.wikipedia.org/wiki/Hormone_receptor#General_ligand_binding）**锁，并且即使它们以某种激素命名，也不与之有1:1的关系。例如，**GLP-1受体**（https://en.wikipedia.org/wiki/Glucagon-like_peptide-1_receptor）（GLP1R）对GLP1有强亲和力，但对胰高血糖素也有弱亲和力，因为它们的团块形状彼此足够接近。 [](https://acesounderglass.com/wp-content/uploads/2025/10/image-3.png) [胰高血糖素（红色）和胰高血糖素受体（蓝色）] 改编自（https://pdb101.rcsb.org/motm/184） 我提到这个是因为一些被称为GLP-1的药物会作用于不止一个受体，这对于理解GLP-1类药物很重要。 ## GLP-1药物如何工作？ 所以GLP-1肽类激素通过激活受体起作用，这些受体告诉大脑你已经吃过了，不需要更多食物。那么GLP-1这类药物是如何工作的？ **司美格鲁肽**（Semaglutide，又名Ozempic和Wegovy）仅激活GLP1受体。我们已经讨论过为什么这有帮助，但它常常以疲劳为代价。 **替尔泊肽**（Tirzepatide，Zepbound）激活GLP1R和GIPR，没人确切知道后者为什么有帮助，但似乎有用。 **瑞他鲁肽**（Retatrutide，尚无商品名）激活GLP1R、GIPR和胰高血糖素受体。胰高血糖素受体促进糖原和脂肪的分解，你的身体会将其用作能量。你可能希望这本身会导致体重下降，但实际上并不会。即使会，长期升高的胰高血糖素也会让血糖在不需要的时间和程度上升高。但GLP-1在控制血糖方面非常出色。要是能找到一种方法让它不让你疲劳就好了…… 因此，胰高血糖素和GLP-1的正面效应（消耗更多能量/吃更少食物）是协同的，而它们的负面效应（血糖升高/疲劳）相互抵消。这在生化学中达到了一种罕见的优雅水平。 仅仅服用这些激素本身不会有太大帮助，因为三者半衰期都不到10分钟。你需要24/7静脉输注才能维持足够长时间的有效水平。 这正是大药厂发挥作用的地方。这三种药物都对激素的化学结构进行了微小的编辑，这些编辑不影响其作为"钥匙"的功能，但会减缓身体消化它的能力（他们能这样做是因为"钥匙"的贴合是模糊的，而不是精确的）。替尔泊肽和瑞他鲁肽被进一步修饰以适配它们所靶向的额外受体。这更容易，因为GLP-1、胰高血糖素和GIP都是肽类激素，意味着它们由氨基酸构成，并且用一种氨基酸替换另一种很容易（嗯，与修饰其他类型的激素相比容易）。 然后化学家将这种修饰过的肽激素分子连接到一条脂肪酸链上。这些脂肪酸链会在几天内被缓慢剥离：当最后一个被移除时，剩下的分子会短暂地契合其锁/受体，然后被消化（但比未经修饰的激素慢）。由于这种移除以缓慢、可预测的速度发生，它使得分子的可用性被间隔开，从而以每天较低的剂量达到与静脉滴注相同的效果。于是，脂肪成为了自身衰败的工具。 ## 副作用 提醒一下，我只是一个阅读网络资料并写下来的女士，而我找不到更好的版本这一点应该让所有相关方感到羞愧。话虽如此。 所有三种GLP-1药物的常见副作用是消化不适和注射部位反应。前者是合理的——GLP-1会干扰消化，所以副作用出现在那里是意料之中的。后者可能是注射体积和pH值的组合结果。 疲劳是另一个常见的副作用（报告率仅为7%，安慰剂为3%，但传闻似乎更严重）。目前尚不清楚这是直接源于药物，还是身体对热量赤字的正常保护反应。目前还没有数据，但瑞他鲁肽的第三种作用机制（模拟胰高血糖素）可能会对抗疲劳，甚至给人们更多精力（一位幸运人士的体验报告（https://www.lesswrong.com/posts/mLvek6a9G86EnhJqH/30-days-of-retatrutide））。 关于这一点也没有数据，但倘若GLP-1因热量赤字导致疲劳，我想知道它们对免疫系统有何影响，而免疫系统是能量预算削减时最先受影响的系统之一。 减肥的人通常会减掉肌肉和脂肪。通过GLP-1类药物减肥的人肌肉流失率可能略高，或者他们只是被选为不太运动的人群。举重和摄入蛋白质会有所帮助（注意，这可能需要规划以符合你新的、较低的热量预算）。 在啮齿动物研究中，**司美格鲁肽**（https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/209637s020s021lbl.pdf）和**替尔泊肽**（https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/217806s003lbl.pdf）均被发现会增加甲状腺肿瘤的发生率。目前还没有瑞他鲁肽的数据，但没有理由预期会有不同。与往常一样，这个在老鼠身上的发现是否会转移到人类身上还不清楚，因为啮齿动物有几个因素使它们更容易患甲状腺癌。如果你有甲状腺癌或称为MEN2的家族病史，GLP-1可能不适合你。 另一个担忧是药物相互作用。GLP-1显然会与其他影响血糖的药物相互作用，因此需要谨慎。据我们所知，它们不影响肝脏产生代谢药物的酶，这排除了一个主要的药物相互作用来源。然而，它们会使药物在肠道中停留更长时间，这可能会增加它们的有效剂量。任何对体重高度敏感的药物，如华法林或锂，都需要在减肥过程中进行监测。 ## 结论 我不喜欢让所有人永远服用一种化合物来缓解现代性造成的问题，这一点我和其他人一样。但我对这个问题解决方案的优雅感到意外地印象深刻（以一种我不对抗抑郁药有的方式，抗抑郁药有**出色的实证结果**（https://acesounderglass.com/2025/10/08/12045/），但只给了我们最模糊的作用机制理解）。我不清楚这是否应该让我感觉更好，但它确实如此。 *渗透不稳定性意味着存在一个半透膜，由于某种原因，水跨越屏障向一个方向流动多于另一个方向。在这种情况下，细胞内部和外部"希望"具有相同的糖百分比，但如果细胞充满糖，会吸引过多水，细胞会破裂。如果细胞糖分少于环境，它会泄漏并可能脱水而死；这是细菌难以在蜂蜜中生存的原因之一。