@modal 另外，可以看看这个@modal 教程，它会更详细地讲解上面笔记本中的底层代码，帮助你扩展设计规模： https://t.co/P4tlqjf3Td

使用 ESMFold2 和 ESMC 大规模设计蛋白质结合子

来源：https://modal.com/docs/examples/esmfold2_binder_design 蛋白质折叠是计算生物学领域里程碑式的突破。但对于许多应用而言，我们不仅仅想预测现有蛋白质的结构——我们还想设计能够调控生物学过程的新型蛋白质。

实现这一目标最重要的方式之一就是通过结合。蛋白质-蛋白质相互作用驱动着大部分生物学功能，而设计能特异性结合目标靶点的分子能力，为新的研究工具和疗法打开了大门。近期的人工智能方法通过迭代优化过程，反转结构预测模型来应对结合子设计：

1. 将候选结合子与目标蛋白一起进行折叠。
2. 根据结合子的折叠和结合情况对所得结构进行评分。
3. 在序列空间中朝提升评分的方向迈进一步。
4. 重复上述步骤。

在本示例中，我们将演示如何在 Modal 上使用由 Biohub 开发的最先进模型 ESMFold2 和 ESMC（https://biohub.ai/esm/protein/about）来实现这一过程，这些模型可以预测生物分子复合物的结构。查阅他们的技术报告（https://modal-cdn.com/esmfold2_tech_report.pdf），了解这些模型是如何开发出来的，以及如何利用它们来设计并实验验证针对治疗相关靶点的结合子。

我们将从构建一个用于设计单一结合子的 Modal Function 开始；然后只需再多写几行代码，我们就能编写一个编排函数，借助 Modal 的自动扩展基础设施和全球 GPU 容量来执行大规模搜索。

设置https://modal.com/docs/examples/esmfold2_binder_design#setup

定义我们的 Modal Imagehttps://modal.com/docs/examples/esmfold2_binder_design#defining-our-modal-image

我们将使用 Image.micromamba 作为基础镜像，因为我们需要的一些包只能通过 Conda 获取。我们还会安装来自 CZ Biohub 的 esm（https://github.com/Biohub/esm）库（它会引入一个定制的 transformers 分支），以及其他一些用于处理蛋白质序列的有用库。

我们设置了 CUBLAS_WORKSPACE_CONFIG，这样可以在远程代码开头调用 torch.use_deterministic_algorithms(True)，从而确保可重复性。

在 Modal Volumes 上缓存权重并持久化结果https://modal.com/docs/examples/esmfold2_binder_design#caching-weights-and-persisting-results-on-modal-volumes

ESMFold2 基于 6B 参数的 ESMC 编码器；再加上用于最终评分的四个评判模型，模型权重总共约为 50 GB。我们将它们缓存在一个 Modal Volume（https://modal.com/docs/guide/volumes）上，与每次从 Hugging Face 重新下载相比，冷启动时的性能要好得多。

第二个 Volume 将用于存储我们的结果。

在 Modal 上设计结合子https://modal.com/docs/examples/esmfold2_binder_design#designing-a-binder-on-modal

为了在 Modal 上运行结合子设计，我们定义了一个 BinderDesignService 类，并用 @app.cls 装饰器包装它。该装饰器接受描述代码所需基础设施的参数：我们定义的 Image 和两个 Volume，外加一块 H100 GPU，它有足够的内存来承载 6B 参数的 ESMC 编码器和四个 ESMFold2 “英雄”评判模型。

在类内部，@modal.enter() 生命周期钩子（https://modal.com/docs/guide/lifecycle-functions#modalenter）在每个容器启动时下载并初始化这些模型，这样同一容器上的后续 design 调用就可以重用已加载的权重。

我们用 @modal.method() 装饰我们的 design 方法，以支持远程执行。稍后我们会看到它通过 .remote()（单次设计）以及 .spawn() + modal.FunctionCall.gather（https://modal.com/docs/reference/modal.FunctionCall）（并行扫描）被调用。该类本身是对辅助包中 ESMFold2Designer（https://github.com/modal-labs/modal-examples/blob/main/06_gpu_and_ml/binder-design/binder_design/models.py）的轻量封装，后者负责实际的模型加载和梯度引导优化循环（binder_design.design（https://github.com/modal-labs/modal-examples/blob/main/06_gpu_and_ml/binder-design/binder_design/design.py）中的 design_binder）。

通过选择进行并行扫描https://modal.com/docs/examples/esmfold2_binder_design#fanning-out-a-sweep-with-selection

单次设计运行在每个批次位置上只给出一个候选序列。为了达到论文中报道的那种命中率，你需要多个种子、多个结合子模板以及多个目标，然后通过一轮选择，根据组合的 ipTM / distogram-ipTM-proxy 评分对设计结果进行排名。

我们在 Modal Function 内部进行编排，这样你就不必担心需要在本地保持一个长时间运行的进程，或者安装任何本地依赖项。

从命令行运行https://modal.com/docs/examples/esmfold2_binder_design#from-the-command-line

main 运行一次单次设计。可以通过覆盖 target_name/binder_name 来尝试内置的某个目标（https://github.com/modal-labs/modal-examples/blob/main/06_gpu_and_ml/binder-design/binder_design/prompts.py）（cd45、ctla4、egfr、pd-l1、pdgfr）和结合子模板（minibinder、trastuzumab_framework_vhvl、atezolizumab_framework_vhvl、ocankitug_framework_vhvl），或者直接传入任意的 target_sequence/binder_sequence。

sweep 在你传入的目标和结合子的每一个 (target, binder, seed) 组合上执行网格扫描，利用 Modal 的异步任务处理（https://modal.com/docs/guide/job-queue）水平扩展设计。选择环节在服务端运行，生成的 parquet 文件同时写入 esmfold2-binder-design-results Volume 和本地文件，方便检查。

target_names 和 binder_names 以逗号分隔的字符串形式传入。默认值会扫描一个目标搭配两种结合子模式——一个 minibinder 和一个 trastuzumab_framework_vhvl 抗体模板——因此一条命令就能同时对两者进行并行扫描：