人类大脑新控制点的工程竞赛

# 为人类大脑设计新“旋钮”的竞赛 来源：https://www.neuroai.science/p/the-race-to-engineer-new-knobs-for 当我得知化学遗传学已进入人体临床试验时，几乎惊掉了手机。化学遗传学是一项强大的技术，它能改造特定神经元，使其可以通过通常惰性的药物进行远程控制。该技术的发明者之一布莱恩·罗斯（Bryan Roth）在8月13日的BRAIN计划会议(https://www.neuroai.science/p/the-race-to-engineer-new-knobs-for#footnote-1)上告诉听众，他在中国发现了七项正在进行的化学遗传学临床试验。这一披露引发了行业媒体的密集报道(https://cen.acs.org/biological-chemistry/biotechnology/human-trial-chemogenetic-brain-therapy/104/web/2026/08)：我们正在将科幻般的基础神经科学工具应用于人类！我们正在为生物学工程设计新的旋钮！我们可能有了治疗癫痫、帕金森病和疼痛的新方法！ 化学遗传学和DREADDs（Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs，仅由设计药物激活的设计受体）非常酷。许多人可能熟悉光遗传学，它通过植入从光敏微生物中改造的基因，使神经元能够对光做出反应。化学遗传学在理念上类似，但让神经元能够对*设计化学物质*产生反应。一旦合成受体的基因在神经元中表达，该神经元就可以被其设计化学物质驱动——兴奋或抑制——从而创建一种可以通过服用更多或更少的设计化学物质进行远程控制和滴定调节的基因靶向疗法。 自从我读研究生以来，我们在治疗神经和神经退行性疾病方面已经取得了长足的进步。那时，我们影响人类大脑源头的工具有三种：小分子（如氟西汀）、电磁学（如DBS、tDCS、TMS、ECT）以及改变感觉环境（如心理治疗）。现在我们开发了更多工具：多肽（如GLP-1R激动剂Ozempic）、抗体（如用于偏头痛的抗CGRP药物）、聚焦超声（高强度用于消融或低强度用于调节）。与本次讨论最相关的是，我们有一系列为治疗效果而改造神经元的方法：光遗传学（迄今为止仅限于视网膜）、化学遗传学、基因编辑疗法和细胞疗法。 后几者在本质上有所不同，因为它们实际上改变神经元——或添加新的神经元——常常是不可逆的。我之前一直零星关注DREADD的进展，通过深入研究讨论该技术以及临床试验描述的论文，我学到了很多。在这篇文章中，我将详细解释DREADDs和化学遗传学，描述那些首批临床试验在做什么，以及我们如何改进它们。在后续文章中，我将讨论中枢神经系统的竞争技术——细胞疗法。 布莱恩·罗斯在BRAIN计划会议上分享了这张幻灯片。通过搜索不同的中国临床试验数据库，他发现了针对三种适应症的7项临床试验：疼痛、帕金森病和癫痫。并非所有试验都在进行中；有些处于招募前阶段；加起来大约有10名患者(https://x.com/noadruck/status/2088448578041639240)。尽管如此，中国在推进人类化学遗传学方面正在积聚动力。 来自布莱恩·罗斯的演讲。(https://substackcdn.com/image/fetch/$s_!AXNh!,f_auto,q_auto:good,fl_progressive:steep/https%3A%2F%2Fsubstack-post-media.s3.amazonaws.com%2Fpublic%2Fimages%2Ff08e7fef-7914-4cc3-89a7-89d4cd3de2ef_2048x1038.png)来自布莱恩·罗斯的演讲。 化学遗传学如何有用？以癫痫为例，这是三项正在进行的试验的目标适应症。当一个人出现局灶性失控性兴奋时，就会发生癫痫发作。难治性癫痫（即药物抵抗型）会严重扰乱一个人的生活，使他们在发作时面临人身伤害，无法驾驶甚至无法就业。最坏的情况是，难治性癫痫可能是致命的，导致猝死。 停止癫痫发作的一种方法是降低*癫痫灶*的总体活动。然而，大多数治疗方法做得更粗糙：它们降低大脑*各处*的总体活动。例如，苯二氮卓类药物（如地西泮或安定）通过增强大脑中所有的GABA受体，被用作控制急性发作的一线治疗。它们会导致耐受性、依赖性和严重的嗜睡。它们是非靶向的。如果我们有一种方法，仅仅通过降低*癫痫灶*的活动来停止失控性兴奋，岂不是很好？ DREADDs允许神经元被通常惰性的化学物质调节。一种病毒（一种AAV）被设计用于感染神经细胞并转录一个设计受体的载荷。这个设计受体通常是通过轻微编辑现有人类受体得到的。例如，在正在进行的试验中，据我们所知，合成受体是hM4Di，这是人类（h）4型毒蕈碱（M）受体的修饰版本，该受体通常结合乙酰胆碱，一种在注意力中至关重要的神经调质。hM4Di不再强烈结合其天然的乙酰胆碱。相反，它结合CNO（通常惰性）或氯氮平，并通过第二信使，G蛋白介导的级联反应引起抑制。 患者在癫痫灶点接受AAV注射，这需要一个小的脑部手术。一段时间后，新基因在神经细胞中广泛表达。此时，新受体就位，不做任何事情。然而，当患者服用正确的口服药物时，它与新的受体（新的旋钮）结合；抑制增加，癫痫发作停止。 尽管正在进行的试验结果尚不清楚，但其逻辑是合理的。非人类灵长类动物的临床前工作(https://www.nature.com/articles/s41467-023-36642-6)表明，类似的系统（相同的载体、启动子和药物，但不同的报告基因）在减轻由GABA拮抗剂荷包牡丹碱诱导的运动皮层癫痫发作方面是有效的。 从更宏观的角度看，任何可以通过精确靶向并兴奋或抑制Y区域的细胞类型X来改善的疾病，都是化学遗传学的潜在目标。化学遗传学可能比基因编辑更安全、更可控，因为其*效果*可以通过停止用药而逆转(https://www.neuroai.science/p/the-race-to-engineer-new-knobs-for#footnote-2)。化学遗传学可能意义重大。 > “通过将电路调制置于外源性配体的控制之下，化学遗传学减轻了病毒载体介导基因治疗固有的过量给药风险。” —— Devenish 等人 (2026) (https://www.nature.com/articles/s41392-026-02865-4) 化学遗传学可以非常精确。然而，目前正在测试的确切疗法并不像技术上可行的那样精确，原因我稍后详述。为什么不把它做得更精确？这很重要吗？媒体、X上的讨论以及Claude的观点各不相同，所以我决定调查一下。我的印象是，这些第一代化学遗传治疗方法并不非常精确，但对于其目的来说足够精确了。仔细思考精确性的主张，突显了下一代化学遗传学如何能够更安全、更精确、更有效，将可治疗的疾病范围扩展到危及生命的疾病之外。非人类灵长类动物和人类中的化学遗传学仍然是小众领域。正如人工智能圈子里常说的，这是它迄今为止最差的时刻，未来是光明的。 来自 Tremblay (2023)。灵长类动物中的化学遗传学研究占比极小。(https://substackcdn.com/image/fetch/$s_!2zc2!,f_auto,q_auto:good,fl_progressive:steep/https%3A%2F%2Fsubstack-post-media.s3.amazonaws.com%2Fpublic%2Fimages%2F38799511-e854-4bc9-af8f-7c175b15cff3_1724x1128.png)来自 Tremblay (2023)。灵长类动物中的化学遗传学研究占比极小。 化学遗传学中典型的设计药物是CNO，它最初被认为是天然惰性的。然而，CNO在灵长类动物中几乎无法穿过血脑屏障，并且它无论如何都会被代谢成氯氮平，因此注意力转向了氯氮平。氯氮平激活相同的受体，因此研究设计者依赖氯氮平进行人类研究。然而，氯氮平*不是*设计药物，而且它不是惰性的：它是一种用于治疗精神分裂症的抗精神病药。它与多种受体相互作用：5-HT2A、H1、原生毒蕈碱受体、α-1肾上腺素能受体和D4。 如果药物对目标受体的结合亲和力远高于对脱靶受体的亲和力，这种混杂结合是没问题的。氯氮平很容易结合hM4Di受体，因此研究使用*低剂量*氯氮平。我在读到这里时，“低剂量”似乎类似于低剂量阿司匹林：大约是常规剂量的四分之一。我无法找到癫痫试验的确切剂量，但帕金森病试验中的剂量是治疗精神分裂症常用剂量的**1%**（3.125毫克 对比 300-450毫克）。另一个比较点是，氯氮平通常用于治疗帕金森病相关精神病，剂量为25-50毫克；在该剂量下，副作用通常较轻，主要是嗜睡。 这些DREADD试验中氯氮平的剂量是超低剂量；布莱恩·罗斯半开玩笑地称它们为*顺势疗法*剂量。研究筛选了既往接触史和氯氮平相关损害：粒细胞缺乏症，一种中性粒细胞（一种白细胞）的严重耗竭，是对氯氮平的特异性和危险反应。据说氯氮平诱发的粒细胞缺乏症与剂量无关，并且有报道称在每天25毫克时发生(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35029864/)。如果在每天3.125毫克时的发病率与精神分裂症的全治疗剂量一样高，那将是令人惊讶的。尽管如此，该风险需要长期监测。 因此，我认为氯氮平并不理想，但可能不是该疗法的瓶颈。我很惊讶地发现，理论上可以用一种真正惰性的化合物（如DCZ (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32632286/)）代替它而不会产生不良影响。然而，DCZ在任何地方都未被批准为药物。使用它代替氯氮平将需要单独的安全试验；对于一种研究性疗法来说，不必要地叠加多种风险来源会增加成本和风险。 来自 Goutaudier 等人 (2019) 的摘要。(https://substackcdn.com/image/fetch/$s_!KNen!,f_auto,q_auto:good,fl_progressive:steep/https%3A%2F%2Fsubstack-post-media.s3.amazonaws.com%2Fpublic%2Fimages%2Ff1c49b55-7ea1-40b2-adbc-afb7812b727a_1280x720.png)来自 Goutaudier 等人 (2019) 的摘要。 另一种选择是使用一种“更温和”的、经过充分表征的非设计药物。DPH，更广为人知的品牌名是Benadryl，已被提议作为一种替代品，尽管它需要对M4受体进行与hM4Di中使用的不同的修改。这个被称为GRANPA3的系统(https://www.neuroai.science/p/the-race-to-engineer-new-knobs-for#footnote-3)于2026年发表(https://www.nature.com/articles/s41392-026-02865-4)；因此，在这些试验开始时不可能部署它。 hM4Di与原生人类M4毒蕈碱受体相差2个氨基酸。这应被视为一个优势：它最大限度地减少了可能被免疫系统识别为异物的表位数量。相比之下，在光遗传学中，离子通道通常是细菌来源的；它们是异物，可能引起免疫反应。 然而，hM4Di与原生M4受体、更大的毒蕈碱受体家族以及多巴胺GPCRs的相似性意味着它可能与其他常见药物结合。除了CNO、氯氮平和DCZ，Weston等人发现该受体还能结合奥氮平，另一种治疗精神分裂症的药物。我相信它也能结合其他药物，因此接受过该治疗的患者需要密切监测其用药。 一种会拮抗该受体的药物反应会削弱反应并使新的旋钮失效。更危险的是，意外的激动作用可能导致*过度*激活，从而可能导致不良后果。现在，难治性癫痫患者经常服用多种药物；他们受到密切的医疗关注，因此风险是可控的。 hM4Di是这7项研究中唯一被提及的受体：并非每项研究都指明了具体的受体，因此也有可能使用了另一种受体。它是最初的、典型的DREADD（Armbruster等人，2007 (https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.0700293104)）。在非人类灵长类动物中，人们使用了约5种代谢型系统；在小鼠中，这个数字攀升到几十种。一个更大的设计受体空间可以被探索；其中许多基于*人类*受体支架，这意味着许多具有转化潜力。 受体载荷受遗传控制；据我所知，所有试验都使用hSyn作为启动子。hSyn是一种广泛的泛神经元启动子。真正决定选择性的是注射部位；病毒不会转染物理注射部位以外的细胞。 由于我上述概述的原因，你可能希望最小化表达新旋钮的细胞数量。与其广泛地使所有细胞（包括兴奋性谷氨酸和抑制性GABA神经元）沉默，你可以仅仅*兴奋*合适的GABA能细胞。这意味着使用抑制性神经元的启动子和一个与Gq偶联的设计受体来*兴奋它们*，从而意味着总体活动减少。高度分化的抑制性细胞似乎是很有潜力的目标。 最终的瓶颈是这些治疗需要脑部手术，因为用于转染细胞的病毒——AAV——需要局部给药。我们知道这些是机器人辅助下的立体定向手术，虽然试验描述中缺少细节，但它们可能类似于其他基因疗法（例如MeiraGTx的帕金森病治疗 (https://meiragtx.com/programs-pipeline/parkinsons-disease/)），或者等效于DBS手术，在钻孔大小和组织位移方面。这对于使人衰弱或危及生命的疾病是可以接受的，但显然不是理想的。人们希望推动更小钻孔的方向——这项专利描述了直径在200微米到2毫米范围内的孔(https://patents.google.com/patent/CA3215548A1/en?oq=CA3215548A1)。 我们能否完全摆脱开颅手术，采用全身或鼻内给药，正如ARIA大规模可扩展神经技术项目所探索的那样？也许可以，前提是找到方法防止AAV引起的全身免疫反应，并使用第二个因素（例如超声）在空间上靶向病毒的表达。正如几篇媒体报道所提到的，AAV可能引起危及生命的反应；最近有一起悲剧性事件，一名6岁女孩(https://www.science.org/content/article/exclusive-death-girl-chinese-gene-editing-trial-was-never-made-public)在参与一项涉及脊柱注射AAV治疗Rett综合征的试验后死亡。直接注射到大脑意味着比全身给药低得多的病毒载量，以及更低的反应概率。我们能否实现低免疫原性、空间特异性和无创给药？ 我希望我已经为您提供了对化学遗传学在人类中的前景（非常高）以及这第一代治疗方案的利弊的细致看法。我们应该将这第一代治疗方案视为与DBS相同风险类别：它是脑部手术，会位移组织，但治疗效果可以在不需要进一步脑部手术的情况下被外部控制或停止。未来，它有潜力