CryoACE：一种以原子为中心的冷冻电镜精确自动模型构建框架

# 以原子为中心的冷冻电镜精确自动模型构建框架
来源: https://arxiv.org/html/2606.31332
李明瑞， 魏沁， 陈启和， 沈思娴， 裴渊， 张佳凯， 余靖宇

###### 摘要

从冷冻电镜密度图进行蛋白质自动建模面临着独特的挑战，包括强制物理化学有效性以及处理构象异质性。当前的求解器通常局限于静态预测，或者需要计算密集型的启发式搜索。我们提出了 CryoACE，一个端到端框架，能够为均质和异质结构重建精确的原子图。我们的方法包含两个关键创新：一个以原子为中心的重建范式，其中密度特征直接在原子坐标处采样，并通过迭代循环来细化结构——取代了昂贵的体素卷积以实现高效的多模态融合——以及一个无需训练的引导机制，利用预测的局部分辨率先验来解决动态模糊性。在一个新构建的高质量数据集上进行验证，CryoACE 在静态基准测试上显著优于现有基线，并且首次在没有依赖预构建静态结构的情况下，揭示了复杂真实世界数据集（如 EMPIAR-10345）上的原子级动态构象。我们发布代码、模型权重和数据集以促进未来研究。

冷冻电镜，自动模型构建，原子中心框架，深度学习，ICML

## 1 引言

人类对三维世界的感知始于原始观察，却因几何抽象而蓬勃发展。现代视觉基础模型诠释了这种抽象能力：SAM（Kirillov 等，2023 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib60)）将视觉输入提炼为精确的掩码，Grounding DINO（Liu 等，2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib61)）将观察转化为结构化的边界框。超越自然图像，这种能力推动了科学发现，尤其是结构生物学中的蛋白质自动建模。这里的目标是从 3D 实验密度图（例如，来自 X 射线和冷冻电镜）直接构建精确的原子图。将这些体信号解析为明确的原子坐标，连接了物理观察与生化机制，成为基于结构的药物发现的基石。

然而，自动模型构建面临若干独特挑战。首先，生物分子结构受到严格的几何和立体化学约束（如键长和键角），并且必须与其相应的 1D 氨基酸序列一致，要求模型联合推理序列先验和 3D 观测。其次，实验密度图通常噪声大且高度冗余，使得在高维体积中区分有意义的结构信号与背景伪影在计算上充满挑战。第三，内在的构象异质性导致传统方法（Punjani 等，2017 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib3)）或冷冻电镜异质重建（Zhong 等，2021 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib8)）中的非均匀分辨率产生平均化结果。因此，一个有效的框架必须根据局部图质量和密度变异性自适应地细化原子结构，在异质区域中平衡结构准确性与数据保真度。

为了应对这些挑战，传统方法如 Phenix 依赖迭代的启发式搜索，计算密集且对局部最小值敏感，特别是在低质量图上。最近的神经方法从 3D 视觉角度构建此任务，但往往难以维持几何和立体化学一致性。例如，ModelAngelo（Jamali 等，2024 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib4)）可能产生碎片化的残基分配，而 E3-CryoFold（Wang 等，2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib6)）需要额外的后处理来细化几何形状。此外，大多数现有的基于学习的求解器主要设计用于均质、单结构重建。CryoBoltz（Raghu 等，2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib7)）通过无训练引导迈出了模拟异质性的重要一步。然而，其主干在预构建的结构表示上运行，而非直接将生成过程与密度观测条件化，这限制了在噪声或模糊图下的鲁棒性。

与以往在推理时将密度引导附加到仅序列基础模型上的流程不同，我们的工作引入了一种以原子为中心的多模态架构，其中密度特征直接在预测的原子坐标处采样，并在训练期间与结构共同学习，建立了物理上合理的原子-密度对应关系，而非事后精炼信号。我们提出 CryoACE，一个以原子为中心（Atom-Centric）的框架，能够在冷冻电镜的均质和异质场景中生成物理上合理的原子结构。为达成此目标，CryoACE 将模型构建形式化为以原子为中心的坐标生成，其中密度特征在原子位置处采样并迭代循环以细化结构，同时避免昂贵的体素级处理，从而将体观测与原子表示对齐。具体来说，对于多模态特征提取，我们基于 Boltz（Wohlwend 等，2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib18)）架构，引入了一种以原子为中心的由粗到细的密度采样策略。我们采用一个以原子为中心的细粒度采样器，取代了暴力体素卷积，利用数据循环在预测的原子坐标周围提取高分辨率特征，既提高了效率也提升了精度。为了处理构象异质性，我们提出了一种新颖的无训练能量引导机制，包括全局引导和 Q 引导，生成高度可控的预测，忠实对齐原始冷冻电镜图。此外，我们将原子 Q 分数和局部分辨率的直接预测集成到框架中。预测的 Q 分数显著加速推理，而估计的局部分辨率作为关键先验用于建模异质重建，从而在建模精度和密度图引导之间实现高层级控制。

为了训练我们的模型，我们构建了一个全面的高质量多模态数据集，包含 10,915 个条目，涵盖密度图、序列和半图局部分辨率。在均质基准测试上，我们的大量实验表明 CryoACE 达到了最先进的性能，在 Q 分数和 RMSD 上显著超越现有基线。超越静态任务，我们验证了预测的局部分辨率图的有效性。通过利用这些在异质环境中通常无法通过传统方式获取的预测局部分辨率，我们攻克了具有挑战性的异质数据集 EMPIAR-10345 和 EMPIAR-10516。与当前方法相比，我们的方法展现了更优的动态原子集合恢复能力，揭示了这些复合物的原子级动态构象。

## 2 相关工作

参见图注图 1：CryoACE 流程。该流程整合了三种模态，包括序列、电子密度图和原子剖面，通过基于扩散的解码器构建原子结构。在推理阶段，我们采用原子自精炼策略。该过程通过引导扩散方案进一步增强，利用全局引导（\(T_g\)）和 Q 引导（\(T_q\)）来提升模型性能。

### 2.1 模型构建的传统方法

模型构建方法起源于 X 射线晶体学（Cowtan, 2006 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib9)），后来被改编用于冷冻电镜数据。早期方法（Emsley 和 Cowtan, 2004 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib16); Cowtan, 2006 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib9); Lindert 等, 2009 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib15); Baker 等, 2012 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib12); Wang 等, 2015 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib14); Chen 等, 2016 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib13); Terashi 和 Kihara, 2018 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib10); Terwilliger 等, 2018 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib11)）主要关注低级几何特征，例如密度连通性（Chen 等, 2016 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib13); Terashi 和 Kihara, 2018 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib10)）和局部拓扑（Al Nasr 等, 2013 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib17); Terwilliger 等, 2018 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib11)）。具体来说，它们通常采用多阶段流程来识别源自低级几何特征的结构代表点（Terashi 和 Kihara, 2018 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib10)），然后进行结构连接或拟合（Terwilliger 等, 2018 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib11); Terashi 和 Kihara, 2018 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib10)）以及迭代精炼（Wang 等, 2015 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib14); Terwilliger 等, 2018 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib11); Terashi 和 Kihara, 2018 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib10)）。然而，由于冷冻电镜分辨率通常不均匀，低级几何特征在低质量区域经常变得不可靠，导致获得的原子模型不完整，需要劳动密集的手动修正（Jamali 等, 2024 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib4)）。而我们的方法利用大规模、数据驱动的学习来提取鲁棒的结构模式，即使在低质量密度区域也能保持物理合理性。

### 2.2 基于序列的原子模型预测

另一方面，基于序列的结构预测模型（Senior 等, 2020 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib20); Jumper 等, 2021 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib21); Abramson 等, 2024 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib22); Wohlwend 等, 2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib18); Passaro 等, 2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib19); Meier 等, 2021 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib27); Lin 等, 2023 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib28); Hayes 等, 2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib29); Baek 等, 2021 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib25), 2024 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib26); Ahdritz 等, 2024 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib23); Yi 等, 2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib24); Kagaya 等, 2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib49)），特别是 AlphaFold（Senior 等, 2020 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib20); Jumper 等, 2021 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib21); Abramson 等, 2024 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib22)），通过直接从序列信息预测 3D 结构达到了原子级精度（Kuhlman 和 Bradley, 2019 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib30); Gomes 等, 2022 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib31); Genc 和 McGuffin, 2024 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib32); Meng 等, 2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib33)）。这些方法采用端到端的深度学习架构，从多序列比对（MSAs）（Yanofsky 等, 1964 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib39); Altschul 等, 1988 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib40); Göbel 等, 1994 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib41)）和残基间空间信息（Passaro 等, 2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib19)）中提取进化信息，实现了高保真度的结构预测。然而，由于这些方法严格由序列驱动，它们在没有实验冷冻电镜密度图直接引导的情况下运行。这种实验基础的缺失常常导致与观测数据的差异，特别是当进化信息稀疏或结构模板不可用时（Chowdhury 等, 2022 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib42); Pearson, 2013 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib43); Perdigão 等, 2015 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib44)）。为了克服这些限制，我们提出了一个基于开源 Boltz（Wohlwend 等, 2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib18)）架构的多模态框架，该框架将冷冻电镜密度图作为明确的结构模态进行集成。

### 2.3 自动模型构建的神经方法

深度学习方法（Maddhuri Venkata Subramaniya 等, 2019 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib47); Si 等, 2020 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib34); Pfab 等, 2021 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib36); Zhang 等, 2022 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib35); Wang 等, 2023 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib48); Terashi 等, 2024 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib50); Wang 等, 2024 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib52); Terashi 等, 2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib51)）已经超越了低级几何特征，利用 U-Net 架构（Si 等, 2020 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib34); Pfab 等, 2021 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib36); Zhang 等, 2022 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib35)）或混合 3D 变压器-隐马尔可夫模型（Giri 和 Cheng, 2024 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib37)）。一个关键的转变发生在 EMBuild（He 等, 2022 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib38)），它引入了序列信息。在此基础上，ModelAngelo（Jamali 等, 2024 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib4)）通过融合 GNN 与 ESM 序列嵌入（Lin 等, 2023 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib28)）建立了新的最先进水平。沿着这一轨迹，像 E3CryoFold（Wang 等, 2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib6)）和 CryoAtom（Su 等, 2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib5)）这样的工具利用来自结构预测网络的序列线索。尽管取得了这些进展，得到的原子模型通常仍然碎片化且缺乏精度。一个平行的新兴趋势是将结构预测模型直接作为先验集成到生成扩散框架中。例如，CryoBoltz（Raghu 等, 2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib7)）采用无训练引导策略，利用 Boltz（Wohlwend 等, 2025 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib18)）模型来引导坐标生成。虽然这利用了强大的结构先验，但模型本身缺乏对密度模态的内在识别。

为了克服这些限制，我们提出了 CryoACE，一个以原子为中心的框架，能够准确且自动地为来自均质或异质冷冻电镜数据集的密度图生成原子模型。

## 3 预备知识

### 3.1 AlphaFold3 中的基于扩散的采样

AlphaFold 3（Abramson 等, 2024 (https://arxiv.org/html/2606.31332#bib.bib22)）代表了对其前身结构模块的范式转变，它采用生成扩散模型来预测蛋白质坐标。形式上，令 \(\mathbf{x}_0 \in \mathbb{R}^{N \times 3}\) 表示具有 \(N\) 个原子的蛋白质的真实原子坐标。扩散过程涉及一个前向随机微分方程（SDE），该方程逐步