CoFEND：用于冷启动药物-药物相互作用预测的跨模态融合端到端网络

# CMF-ELN：一种用于冷启动药物-药物相互作用预测的跨模态融合端到端学习网络

来源：https://arxiv.org/html/2607.02928

吴迪  
西南大学计算机与信息科学学院，重庆，中国  
wudi1986@swu\.edu\.cn (https://arxiv.org/html/2607.02928v1/mailto:[email protected])

孙弘毅  
西南大学计算机与信息科学学院，重庆，中国  
swulhx001@email\.swu\.edu\.cn (https://arxiv.org/html/2607.02928v1/mailto:[email protected])

徐海超  
西南大学计算机与信息科学学院，重庆，中国  
popins@email\.swu\.edu\.cn (https://arxiv.org/html/2607.02928v1/mailto:[email protected])

陈佳  
北京航空航天大学，北京，中国  
chenjia@buaa\.edu\.cn (https://arxiv.org/html/2607.02928v1/mailto:[email protected])

陈中  
南伊利诺伊大学卡本代尔分校计算机学院，卡本代尔，伊利诺伊州，美国  
zhong\.chen@siu\.edu (https://arxiv.org/html/2607.02928v1/mailto:[email protected])

杨洁  
遵义师范大学物理与电子科学学院，遵义，贵州，中国  
2012009@zync\.edu\.com (https://arxiv.org/html/2607.02928v1/mailto:[email protected])

\(2026\)

###### 摘要

冷启动药物-药物相互作用（DDI）预测对于减少意外药物不良反应至关重要。冷启动DDI预测的关键在于捕捉新药与已知药物之间的相似性。然而，这种相似性与药物、酶、转运体、分子结构等之间的复杂关系和机制密切相关。现有方法在捕捉这种相似性时存在三个局限性：(1) 仅考虑部分关系和机制，忽略了跨模态信息，导致相似性建模不完整或有偏差；(2) 新药与已知药物之间的相似性计算在不同模态下独立进行，且对于冷启动DDI预测采用离线方式，导致相似性计算与DDI预测阶段之间的对齐性不断下降；(3) 现有的可解释性分析通常局限于单一模态，且主要关注肇事药物的关键决定因素，而很少研究受害者药物易感性的根本原因。为解决这些问题，本文提出了一种新颖的跨模态融合端到端学习网络（CMF-ELN），包含三个组件。首先，利用多样化的多模态信息构建四种以药物为中心的知识图谱，从而在重建监督下实现新药与已知药物之间的全面相似性建模。其次，设计了一个四通道图自编码器，在端到端学习框架内融合跨模态相似性。最后，设计了一个两阶段可解释性方案，精准定位肇事药物和受害者药物的关键因素。在两个真实数据集上的大量实验表明，CMF-ELN在预测准确性和机制可解释性方面均显著优于现有方法。源代码和数据集已公开在我们的GitHub仓库：https://github.com/lhx-cmd/CMF-ELN。

药物-药物相互作用；冷启动预测；知识图谱；跨模态学习；图自编码器；可解释性。

††版权：acm授权††期刊年份：2026††版权：cc††会议：第32届ACM SIGKDD知识发现与数据挖掘会议 V.2；2026年8月09–13日，韩国济州岛††书籍标题：第32届ACM SIGKDD知识发现与数据挖掘会议 V.2 (KDD ’26)，2026年8月09–13日，韩国济州岛††doi：10\.1145/3770855\.3817946††isbn：979\-8\-4007\-2259\-2/2026/08††ccs：计算方法学 机器学习††ccs：应用计算 生命与医学科学

## 1\. 引言

在药物开发中，预测DDI对于确保治疗安全性至关重要，因为联合用药可能改变药理特性并导致严重不良反应（Ryu等人，2018 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib45)；Wienkers和Heath，2005 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib2)；Percha和Altman，2013 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib3)）。由于传统的实验测定往往成本高昂且耗时，难以跟上新药发现的步伐，计算方法已成为高效的替代方案（Deng等人，2020 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib43)；Vilar等人，2014 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib4)）。值得注意的是，最近的深度学习模型通过整合化学和生物信息来自动挖掘潜在的药物关系，展现出显著的可扩展性（Feng等人，2020 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib1)；Huang等人，2020a (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib6)；Chen等人，2020 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib5)；Wu等人，2024a (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib32)；Zhao等人，2025 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib111)；Qiao等人，2025 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib106)；Wu等人，2025d (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib110)）。

在各种DDI预测任务中，冷启动DDI预测尤其具有挑战性（Huang等人，2020b (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib10)）。该任务旨在预测新开发药物与已知药物之间的潜在相互作用，这些新药通常缺乏任何已知的DDI记录，并且常存在模态缺失或稀疏性（例如，不完整的酶、转运体或结构注释）。因此，模型必须基于药物之间的结构和生物学相似性来推断潜在相互作用，同时适应不完整的多模态证据。这一要求与稀疏、不完整和高维观测下的表示学习密切相关，其中潜在因子、自编码和张量学习模型已被广泛探索（Wu和Luo，2021 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib70)；Wu等人，2024c (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib64)，2025a (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib60)，2026b (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib58)，2026a (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib55)）。实现这一目标需要利用异质和多模态的信息源，这些信息源共同构成一个复杂的多模态知识网络，编码药物相关机制的多个方面（Yu等人，2021 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib8)；Ma等人，2018 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib9)；Liu等人，2022b (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib7)；Wu等人，2026d (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib57)；Yu等人，2026 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib59)；Tang等人，2026 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib82)）。先前的多模态DDI框架凸显了整合互补信号的好处（Deng等人，2020 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib43)）。子结构级别的相互作用进一步丰富了结构视角（Nyamabo等人，2021 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib17)）。全面的药物知识库也提供了跨模态的基本注释和链接（Wishart等人，2018 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib21)）。

尽管取得了进展，现有方法在捕捉新药与旧药之间的相似性以进行冷启动DDI预测时仍面临三个关键挑战。首先，许多方法仅考虑部分关系或机制（例如，单一的分子视角（Ryu等人，2018 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib45)；Nyamabo等人，2021 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib17)；Liu等人，2022a (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib18)；Huang等人，2021 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib12)；Zitnik等人，2018 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib11)）或生物医学视角（Lin等人，2020 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib25)；Su等人，2022 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib27)；Xiong等人，2019 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib14)）），忽略了对于忠实相似性建模至关重要的跨模态关联。其次，新药与旧药之间的相似性经常在不同模态下独立计算，且采用离线方式（Liu等人，2022a (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib18),b (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib7)；Tatonetti等人，2012 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib23)；Gottlieb等人，2012 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib13)；Rohani和Eslahchi，2019 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib15)；Amiri Souri等人，2022 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib16)），然后作为固定输入提供给下游预测器。第三，DDI预测的可解释性分析通常局限于单一模态，且主要关注肇事药物的决定因素，而很少研究受害者药物易感性的机制原因（Zhong等人，2024a (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib46)；Tang等人，2023 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib47)；Wang等人，2024c (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib48)）。

为解决这些挑战，我们提出了跨模态融合端到端学习网络（CMF-ELN）用于冷启动DDI预测。CMF-ELN基于一个统一原则：最大化利用跨模态生物医学证据，以实现鲁棒的相似性学习和机制透明性。具体贡献组织如下：首先，为了构建全面的特征表示，该框架系统地提取来自蛋白质、Morgan指纹、MACCS键和结构基序的信息，构建四个不同的知识图谱通道。其次，将这些通道整合到一个图自编码器中，该自编码器在单个端到端流水线中统一了表示学习和DDI预测，确保跨模态数据的无缝融合。最后，CMF-ELN通过引入双向可解释性机制超越了传统单边分析的局限性。通过精确定位肇事药物和受害者药物的关键风险因素，我们的模型提供了全面的解释逻辑链和可操作的见解，以协助医疗人员进行主动风险评估。

我们总结主要贡献如下：

- •CMF-ELN模型。我们提出CMF-ELN以实现高精度的冷启动DDI预测，并提供全面的DDI机制解释。
- •多模态药物知识图谱构建。我们设计了一种多模态药物知识构建策略，利用多样化的生物医学数据构建四个不同的以药物为中心的知识图谱，从而实现对冷启动药物的全面相似性建模。
- •端到端集成联合优化。我们提出了一种四通道图自编码器，联合优化相似性学习和DDI预测。通过用端到端方法替代离线计算，该框架对齐了多尺度嵌入，并增强了对冷启动场景中噪声或缺失数据的鲁棒性。
- •双端可解释性。我们引入了一种两阶段方案，用于识别主导生物模态和归因关键特征。这独特地揭示了“肇事者”攻击因素和“受害者”脆弱性，为临床安全性和药理学研究提供了透明的机制见解。

## 2\. 相关工作

### 2\.1\. 基于分子结构的方法

基序，定义为分子结构中频繁出现的显著子图模式（Milo等人，2002 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib34)），已成为增强分子表示学习的一个强大范式。最近的研究利用基于基序的方法来捕捉分子图中复杂的结构和功能关系。例如，Zhang等人（Zhang等人，2021 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib35)）提出了一种基于基序的预训练框架（MGSSL），从分子图中提取多尺度信息，提高了分子表示的鲁棒性。类似地，SSI-DDI（Nyamabo等人，2021 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib17)）将DDI预测任务分解为识别子结构（基序）之间的成对相互作用，从而实现对分子相互作用的更细粒度分析。进一步推进这一范式，Yu和Gao（Yu和Gao，2022 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib36)）构建了一个包含基序节点和分子节点的异构图，用于建模基序级别的关系，通过其HM-GNN模型增强了对复杂分子相互作用的理解。此外，Ye等人（Ye等人，2024 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib37)）引入了一种分层跨级别图对比学习框架，该框架提取语义基序并捕捉药物-基序交互图中的复杂连接。

尽管取得了这些进展，仅依赖单一结构模态往往导致冷启动DDI预测的泛化能力有限。这些模型难以捕捉新药的潜在药理特性，这些特性无法通过可见的子图模式完全捕获，因此在遇到新颖化学实体时缺乏鲁棒的判别信号。

### 2\.2\. 基于知识图谱的方法

知识图谱（KGs）通过整合多样的生物实体及其关系（例如药物、靶点、酶和转运体），为DDI建模提供了一种全面方法。几种方法利用KGs通过先进的基于图的神经架构来增强DDI预测。例如，KGNN（Lin等人，2020 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib25)）采用图卷积网络（GCN）结合邻域采样，有效捕捉图结构中有价值的关系信息。类似地，La-GAT（Hong等人，2022 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib26)）和HAN-DDI（Tanvir等人，2023 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib19)）分别利用链路感知和异构图注意力机制，基于药物对之间的异质连接生成多个注意力通路。此外，KGE-NFM（Ye等人，2021 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib20)）引入了一个统一框架，结合知识图谱嵌入和神经分解机，建模药物及其生物邻居之间的显式和隐式特征交互。DDKG（Su等人，2022 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib27)）通过从KG中药物固有能力中学习药物嵌入，同时整合邻居节点嵌入和关系三元组以增强表示质量，进一步推进了这些努力。Emer-GNN（Zhang等人，2023 (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib31)）专注于通过利用生物医学网络中嵌入的丰富上下文信息来预测新兴药物的相互作用。此外，KnowDDI（Wang等人，2024b (https://arxiv.org/html/2607.02928#bib.bib33)）通过自适应利用大规模生物医学KG中的广泛邻域信息来精炼药物表示。

然而，分子结构与KG关系之间缺乏跨模态整合，往往导致冷启动DDI预测性能不佳，因为这些独立的信息流无法提供整体的生物学表示。

### 2\.3\. DDI机制的可解释性

增强DDI预测的可解释性对于阐明相互作用背后的药理学机制至关重要。一个突出的研究方向是关注