DDIAgents：机制条件化上下文流用于药物-药物相互作用预测

# DDIAgents：药物-药物相互作用预测中机制条件化的上下文流

来源：https://arxiv.org/html/2606.31085

Zhenqian Shen、Yu Liu（[email protected]）（mailto:[email protected]）
牛津大学生物医学工程研究所，英国牛津
Xiaoyi Fu（[email protected]）（mailto:[email protected]）
香港科技大学新兴跨学科领域学部，中国香港
Quanming Yao（[email protected]）（mailto:[email protected]）
清华大学电子工程系，中国北京
（2026）

###### 摘要。

药物-药物相互作用（DDI）预测对于用药安全至关重要，但它需要在异构的生物医学证据上进行推理，而这些证据的相关性会随相互作用机制的变化而改变。我们提出了DDIAgents，一个机制条件化的多智能体框架，通过动态知识编排执行DDI预测。给定一个药物对，规划智能体实例化专门的专家智能体，将机制相关的知识源路由给每个智能体，并通过一个结论智能体整合它们的分析。通过使上下文流适应推断出的相互作用机制，DDIAgents减少了不相关信息，支持互补的专家推理，并产生可解释的智能体级理由。在现实DDI预测基准上的大量实验表明，DDIAgents始终优于现有的基于特征、基于图、基于大语言模型和基于智能体的基线方法。除了预测性能，DDIAgents还展示了多智能体系统如何组织异构科学知识，以实现自适应且可解释的AI4Science推理。

药物-药物相互作用预测，多智能体系统，动态上下文流

††版权：acm授权††期刊年：2026††doi：XXXXXXX.XXXXXXX††isbn：978-1-4503-XXXX-X/2018/06

## 1. 引言

现代药物研发面临着高昂的成本和漫长的时间周期，通常每批准一种药物需要10-15年时间和超过20亿美元（DiMasi et al., 2016; Prasad et al., 2017）。因此，识别可能导致药物不良反应和严重健康风险的药物-药物相互作用（DDI）至关重要。然而，由于复杂的生物医学机制（包括药代动力学和药效学改变（Palleria et al., 2013））以及临床治疗因素（Roberts and Gibbs, 2018），DDI预测仍然是一个具有挑战性的科学问题。此外，候选DDI的验证昂贵且耗时，需要从临床前研究到大规模临床试验的广泛实验。这一背景反映了一个更广泛的数据高效型AI4Science挑战：直接的标签和实验反馈成本高昂，因此模型必须更好地利用先验知识、任务结构和有限的反馈，而不是仅仅依赖扩展监督（Wang et al., 2020, 2026）。在这项工作中，我们聚焦于一个互补的智能体问题：当药物对之间的潜在相互作用机制发生变化时，推理系统应如何决定每个专家应使用哪些生物医学证据？

为了加速DDI发现，研究者已开发了多种计算预测方法（Qiu et al., 2021; Lin et al., 2023）。这些方法大致分为三类：基于特征、基于图和基于大语言模型（LLM）的方法。基于特征的方法（Ryu et al., 2018; Liu et al., 2022）通常使用分子特征编码药物，并训练神经网络进行相互作用预测。基于图的方法广泛利用图嵌入方法、图神经网络（GNN）或图变换器，从多种数据源（从单个药物分子结构（Nyamabo et al., 2021; Yang et al., 2022）到复杂生物医学网络（Zitnik et al., 2018; Zhang et al., 2023））中提取预测特征。基于LLM的方法主要利用基于药物及其相互作用文本描述的强大推理能力（Zhu et al., 2023; Xu et al., 2024）。

尽管取得了这些进展，DDI预测不仅仅是一个单一模式的学习问题；它是一个机制条件化的知识编排问题。首先，不同的药物对可能由不同的机制控制，从生理调节、药物-靶点结合事件到化学介导的反应。其次，关键证据表现出知识异质性，涵盖自然语言描述、结构化生物医学关系和分子子结构。代谢驱动的相互作用可能需要酶或转运体证据，而靶点重叠的相互作用可能更依赖于通路或不良反应证据。然而，大多数现有方法仍然不够灵活：它们遵循固定的推理模式，依赖静态的证据整合，这可能会引入无关证据或遗漏对特定机制起决定性作用的模态。

与此同时，近年来在其他科学领域出现的基于LLM的多智能体系统，已成为提供DDI适应性机制分析的一种有前景的解决方案。类似于多学科研究团队，多智能体框架协调多个角色专业化的“专家”智能体来解决复杂问题（Boiko et al., 2023; Swanson et al., 2025）。这一视角也与数据高效的智能体学习相一致，在这种学习中，通过组织角色、反馈和交互来提升性能，而不仅仅是增加标注数据或模型规模（Wang et al., 2026）。在这样的系统中，推理性能在很大程度上取决于上下文流，即知识源如何被路由到需要它们的智能体。然而，现有的多智能体系统通常依赖固定的上下文流，智能体被限制在预定义的知识范围内。这种刚性迫使专家智能体处理固定范围的知识，而不管具体任务，这会将不相关信息引入推理过程，并掩盖关键见解。

为了解决上述挑战，我们引入DDIAgents，一个用于DDI预测的机制条件化多智能体框架，利用动态上下文流进行专门的DDI分析。具体来说，DDIAgents迭代执行以下三个阶段。首先，专家智能体实例化组建一组专门的专家智能体。其次，动态上下文流根据当前药物对的机制特定证据需求，将合适知识源路由给每个专家智能体。最后，专家智能体生成领域特定的分析，由结论智能体综合，要么产生最终预测，要么为迭代改进提供战略指导。在两个基准数据集上的实验表明，DDIAgents相比现有方法具有优越性能。此外，基于智能体的分析表明，DDIAgents能对预测的DDI产生可解释的机制性解释。主要贡献总结如下：

- • 我们将DDI预测形式化为一个机制条件化的知识编排问题，并引入DDIAgents，一个明确考虑多样化机制和异构生物医学证据的多智能体框架。
- • 我们设计了一种动态上下文流机制，策略性地将异构知识源路由给专门智能体，从而增强知识效用并减少DDI推理过程中的噪声信息。
- • 我们在两个基准数据集上进行了大量实验，证明DDIAgents始终优于现有的基于特征、基于图、基于LLM和基于智能体的方法。全面的案例研究进一步表明，DDIAgents为DDI的潜在机制提供了可解释的智能体级见解。

## 2. 相关工作

### 2.1. 药物-药物相互作用预测

DDI预测近期已成为计算药理学中的一个关键课题，旨在识别可能导致不良效应或疗效改变的潜在药物相互作用（Han et al., 2022; Lin et al., 2023）。现有方法通常分为基于特征、基于图和基于LLM的方法。基于特征的方法使用分子描述符编码药物并训练监督预测器（Rogers and Hahn, 2010; Ryu et al., 2018; Liu et al., 2022; Xie et al., 2025）。当相互作用由化学性质驱动时，这些方法表现良好，但通常难以整合更广泛的生物学机制。基于图的方法通过知识图谱嵌入方法（Yao et al., 2022）、GNN（Zitnik et al., 2018; Zhang et al., 2023）或异构图表征学习（Su et al., 2024）利用分子图和生物医学网络中的结构化关系。虽然它们能更好地捕捉关系证据，但其流程和知识融合通常是固定的，当关键证据在不同药物对间变化时，适应性有限。近年来，基于LLM的方法通过用药物或相互作用描述提示模型（Zhu et al., 2023; Xu et al., 2024; Raveendran et al., 2025）、检索图路径证据（Abdullahi et al., 2025）或应用基于案例的推理重用历史DDI案例（Liu et al., 2025）。特别是CBR-DDI表明，历史案例可以为基于LLM的DDI预测提供有用的推理示例。这一案例重用方向与DDIAgents互补：我们的重点不是构建历史案例库，而是针对每个药物对和机制假设，决定异构生物医学证据应如何路由到专门智能体。因此，DDIAgents目标是机制条件化的知识编排，而非基于案例的理由转移。总体而言，现有的DDI预测方法提供了互补的优势，但大多数仍遵循统一的推理模式和静态的知识利用。这种刚性是DDI预测的一个关键限制，因为不同的药物对需要不同的解释路径和不同形式的支持证据。

### 2.2. 面向科学任务的多智能体推理

凭借强大的自然语言理解和生成能力，LLM最近通过多智能体协作实现了一种解决复杂科学任务的新范式（Boiko et al., 2023; Kim et al., 2024; Swanson et al., 2025）。与传统机器学习流程相比，多智能体系统将任务分解为角色专业化的智能体，每个智能体拥有不同的领域专业知识和责任。这一设计原则与数据高效的智能体学习密切相关，后者研究智能体系统如何在有限监督、有限反馈和高成本交互下进行自适应（Wang et al., 2026）。Coscientist（Boiko et al., 2023）是一个早期框架，为自主化学研究制定了端到端工作流程，协调规划智能体、文档搜索器和实验执行器等智能体。SciAgents（Ghafarollahi and Buehler, 2025）构建了材料科学知识图谱，并组织一个团队通过遵循从知识图谱中提取的证据路径生成假设。Virtual Lab（Swanson et al., 2025）实例化了一组LLM科学家智能体用于跨学科研究，并已应用于新型纳米体设计。相关方向还探索了用于临床决策的多智能体系统，组装具有不同专业领域的专家智能体（Tang et al., 2024; Kim et al., 2024）。尽管取得了这些进展，许多多智能体系统依赖固定的智能体配置和静态信息访问模式。在科学问题中，每个子问题需要不同的知识源，信息在智能体间的分配方式会显著影响推理质量和可解释性。

参考标题图1. 三个具有不同机制的DDI示例：(a) 药代动力学变化，(b) 药效学干扰，(c) 化学介导的协同作用。这些DDI的预测需要不同的知识和专业知识。

## 3. 动机

### 3.1. DDI预测作为机制条件化的推理问题

药物-药物相互作用（DDI）预测是用药安全的基础，但在现实场景中仍然具有挑战性，因为它需要机制条件化的推理，而非单一模式的学习。具有临床意义的DDI源于不同的机制，每个药物对的正确相互作用类型取决于识别主导机制，而不是应用通用决策规则。图1强调，具有临床意义的DDI可能由多种机制驱动，包括药代动力学变化、药效学干扰和化学介导的协同作用。这些机制对应于性质上不同的因果解释，因此需要不同的推理路径。有效的DDI预测因此需要在确定相互作用类型之前选择合适的解释路径。一个密切相关的挑战是，关键证据是异构的、机制条件化的，并且需要互补的专家视角。没有单一模态或固定的专家观点在所有DDI中都具有统一的信息价值。当知识在没有专家引导选择的情况下进行聚合时，关键证据可能会被不相关的上下文和跨视角干扰所稀释，最终破坏可靠的预测。

### 3.2. 静态推理的局限性与动态上下文流的需求

尽管取得了实质性进展，大多数现有DDI预测方法隐含地假设静态推理。基于特征和基于图的模型依赖固定的流程和静态特征融合，而近期基于LLM的方法