肠道健康与Alzheimer’s Disease之间存在新联系

# 肠道健康与阿尔茨海默病的新关联 来源：https://www.wired.com/story/new-link-between-gut-health-and-alzheimers/ 多年来，科学家已知阿尔茨海默病患者的肠道菌群（https://www.wired.com/story/john-hardy-dementia-wired-health/）与健康人群存在差异。但尚不清楚这些差异是疾病的结果、致病因素，还是仅伴随疾病出现。问题的症结或许不在肠道细菌本身，而在于它们产生的、最终在全身循环的分子。 一支科研团队认为他们找到了一种这样的分子。在《自然·通讯》（https://www.nature.com/articles/s41467-026-74744-z）发表的研究中，研究人员发现由特定肠道细菌产生的化合物——咪唑丙酸（ImP）——可能是连接肠道菌群与阿尔茨海默病的一环。 ## 从肠道到大脑 研究人员提出的假说始于肠道。某些细菌利用组氨酸（一种氨基酸）进行代谢，产生ImP。部分该分子可进入血液循环，遍布全身。 问题始于大脑的屏障。这项新研究的实验表明，ImP会削弱血脑屏障——该屏障保护大脑并控制经血液进入的物质（https://www.wired.com/story/blood-tests-for-alzheimers-have-arrived-but-how-effective-are-they-and-can-they-really-change-patients-lives/）。屏障功能减弱后，代谢物更易进入大脑。研究人员发现，ImP可在脑内与神经元直接相互作用。 这便涉及阿尔茨海默病的两个关键角色：β淀粉样蛋白（https://www.wired.com/story/for-alzheimers-scientists-the-amyloid-debate-has-no-easy-answers/）与Tau蛋白。在受阿尔茨海默病影响的大脑中，β淀粉样蛋白积累，在神经元间形成斑块。Tau蛋白则发生异常改变，导致其功能变化并促进细胞内有害结构的形成。这两种现象都与神经元退化密切相关，构成该病的主要生物学特征。 实验中，ImP似乎有能力加剧这两种过程。研究人员发现，它既能促进β淀粉样蛋白斑块的积累，也能通过磷酸化过程增加Tau蛋白的修饰。 研究提出的模型如同一条链条：特定肠道细菌产生ImP；代谢物进入血液循环；它可能破坏血脑屏障并抵达大脑；一旦进入大脑，便促进与β淀粉样蛋白和Tau蛋白相关的变化。 然而，生物学解释的连贯性并不意味着整条链条在人体内真实发生。为验证这种关联的程度，研究人员首先在人体寻找证据，随后在小鼠和细胞中测试机制的不同环节。 ## 人体与小鼠中的证据 科学家分析了1196名认知健康成年人（平均年龄61.2岁）血液中的ImP水平。该代谢物水平较高者，在认知测试中平均得分较低。他们体内的pTau-217（一种作为阿尔茨海默病生物标志物的Tau蛋白修饰形式）和NfL（神经元受损时大量释放的蛋白质）水平也更高。这两者均可在血液中检测，即使在症状出现前也能提示大脑变化。 研究人员还获得了随时间推移的认知测试和生物标志物测量数据。对比ImP水平最高与最低的人群，发现前者群体的认知功能衰退速度更快。 研究人员向两组经基因改造、会呈现阿尔茨海默病特征的小鼠长期注射ImP。结果一致：该代谢物加重了疾病迹象。部分动物的β淀粉样蛋白斑块增加；另一些动物的Tau蛋白异常和星形胶质细胞（参与保护和维持大脑的细胞）反应则加剧。 ## 并无“阿尔茨海默病专属细菌” 多种能产生ImP的细菌同样存在于健康人群中。 “产生ImP的细菌在很大一部分人中存在，但在多数人体内丰度不高，”该研究合著者、威斯康星大学细菌学教授Federico Rey在声明（https://news.wisc.edu/researchers-identify-new-target-in-the-gut-for-reducing-alzheimers-risk/）中表示，“但我们多年了解到的是，微生物无需大量存在即可对宿主产生影响。” 某些细菌拥有产生ImP所需的机制，但肠道中存在此类细菌并不意味着个体必然会积累大量该代谢物。最终进入血液的浓度似乎取决于多种因素。研究人员发现了与年龄、性别和遗传相关的差异，而先前研究也将ImP产生与饮食及菌群组成联系起来。 正因如此，拥有能产生ImP的细菌并不意味着个体将罹患阿尔茨海默病。年龄、遗传、代谢及血管等因素均会影响发病风险。 ## 能否研发降低风险的药物？ 虽然开发消除或灭活产ImP微生物的药物看似合理，但作者提醒情况更为复杂。这些细菌通过代谢组氨酸（人体必需且存在于众多食物中，尤其是高蛋白食物）产生ImP。 对研究人员而言，更有前景的方法是直接靶向ImP本身或其细菌生产机制。他们将此比作高胆固醇治疗：如同他汀类药物降低“坏”胆固醇以减少心血管风险，未来或可研发能降低血液ImP浓度的抑制剂。 *本文最初发表于*WIRED en Español (https://es.wired.com/articulos/vinculo-entre-las-bacterias-del-intestino-y-el-alzheimer)*，由西班牙语翻译而来。*