巴基斯坦基因组资源（PGR）：人类基因敲除的生物学启示

巴基斯坦基因组资源（PGR）由Danish Saleheen创立，是全球最大的人类基因敲除遗传数据库。该项目自2017年起悄然建设，从最初的10,000人（Saleheen等人，《自然》2017）发展到如今的近20万人。

Koch等人在《自然》杂志发表了一篇新论文，报道了对PGR中173,303名巴基斯坦人的全新分析，从人类自然近亲繁殖实验中获得了遗传学洞见。

Koch等人，《自然》2026 https://nature.com/articles/s41586-026-10667-5…

在生物学中，要了解某个基因的功能，通常会将其“删除“——这是一种标准实验。在小鼠中敲除该基因，观察哪里出了问题：器官衰竭、行为改变、动物死亡。三十年的生物学研究就是这样建立起来的。这种方法行之有效，但并非总能奏效。原因很简单：小鼠毕竟不是人类。

要了解基因在人类中的功能，我们需要类似的实验。但这样做有违伦理——你不能故意删除人体内的某个基因。不过，你也不必这么做，因为大自然早已在进行这种实验。

偶尔，有人从父母双方各继承了一个损坏的基因拷贝，出生时就没有任何可正常工作的版本——这就是人类基因敲除。问题在于如何找到他们。在全球大多数随机婚配的人群中，这类个体几乎难以察觉。对于一个频率为0.1%的基因失活变异，预计每百万人中才会出现一个纯合个体。

但在巴基斯坦这样的地区，情况截然不同——这里几百年来一直盛行近亲通婚。在表兄妹婚姻中，观察到同一0.1%变异的人类基因敲除概率大约升至1/16000，富集了63倍。而变异越罕见，优势越明显：对于0.01%的变异，富集约630倍；对于0.001%的变异，则富集约6300倍。那些在欧洲生物样本库中因过于罕见而从未被发现的变异，在这里变得可寻。

通过对来自高度近亲通婚群体的17万多人进行测序，作者报告了一个令人震惊的统计数据：在6476个基因中至少观察到了一个活着的人类基因敲除——这几乎占整个蛋白质编码基因组的1/3！

当我们最终拥有这些人类基因敲除时，我们发现了什么？

研究人类基因敲除的表型，有助于我们确认或否定基于动物研究对基因功能的理解。下面我重点介绍几个例子。

PRDM9 PRDM9可能是动物生物学家中最受欢迎的基因之一。它编码一种蛋白质，控制着精子和卵子形成过程中染色体的断裂和重组。在每种动物中，删除该基因都会导致不育。PRDM9被归类为脊椎动物中第一个杂交不育基因，其作用如此基础，以至于携带不同PRDM9等位基因的小鼠品系之间杂交无法产生可育后代。PGR现在有4个人类PRDM9基因敲除：三名女性和一名男性。他们全都可育，每人有2到7个孩子。一个延续了14年的生物学事实，被巴基斯坦的四个家庭推翻了。

LRRK2 LRRK2是一个公认的帕金森病风险基因。LRRK2的激活突变是帕金森病最常见的风险因素之一。LRRK2是一个治疗靶点，许多公司正在探索如何在大脑中关闭该基因以治疗帕金森病。大规模测序研究发现，部分缺失LRRK2的个体没有出现任何令人担忧的健康问题，预测了在人类中抑制LRRK2的不良效应。不过，动物基因敲除研究曾警告过肾脏损伤的风险。现在PGR有两个LRRK2基因敲除个体，两者均患有肾脏疾病，证实了动物研究的结论。

RXFP1 RXFP1编码一种名为松弛素的妊娠激素受体。这种激素在啮齿动物中已被长期研究。动物研究表明它在心血管适应和结缔组织重塑中发挥关键作用，推动了针对松弛素的药物开发，但最终在后期临床试验中失败。PGR发现了16个RXFP1基因敲除个体，通过“召回基因型“策略扩大到26人，均接受了心脏影像学检查。没有人出现一致的心血管或生殖缺陷，这从回顾性角度解释了针对松弛素的药物项目——可能花费了数百万美元——为何失败。在松弛素这个案例中，小鼠生理学未能为人类提供准确的信息。

基因约束的洞见 现有的大型生物样本库主要以欧洲外源群体为基础，这使我们对基因约束的理解主要建立在“对部分功能丧失不耐受“的基础上。而现在，PGR——一个以南亚人群为基础、富含近亲通婚群体的队列——正在开始提供基于“对完全功能丧失不耐受“的基因约束洞见。

PGR显示，近1/3的人类基因能够耐受完全功能丧失。与发现基因敲除的基因同样重要的是，那些未发现基因敲除的基因也能提供生物学洞见。

作者发现，PGR中缺乏基因敲除的基因，富集了细胞生存必需的基因、已知的孟德尔疾病基因（包括显性和隐性）以及人类组织中广泛表达的基因。

一个引人入胜的洞见是：组织特异性基因中显著富集了基因敲除（OR=2.39）。人类基因敲除证实了药物开发者一直以来的想法：作为治疗靶点，组织特异性基因比广泛表达的基因安全得多。

上述洞见应谨慎解读。PGR的样本量仍然较小，因此尚未达到人类基因敲除的饱和状态。随着样本量增加，基因数量很可能会增加。与任何其他基于志愿者的队列一样，这里存在幸存者偏差。在此未发现的基因敲除，并不意味着生物学上的不可能——而是意味着与作为“健康“成年志愿者不兼容。如果你基于南亚人群的医院儿科罕见病队列建立队列，你可能会看到PGR中从未出现的基因敲除。

南亚人口占人类的近四分之一，却在基因组革命中长期缺位。PGR展示了这种缺位让该领域付出了怎样的代价：被推翻的生物学假设、失败的临床试验、错失的治疗靶点。生物学真相一直都在那里。只是我们找错了地方。

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