论文页面 - 单细胞 CRISPR 扰动的几何一致性揭示调控结构并预测细胞应激

来源：https://huggingface.co/papers/2604.16642

摘要

基因组工程已实现了序列级别的惊人精度，但预测扰动后细胞将占据的转录组状态仍是一个开放问题。单细胞 CRISPR 筛选可以测量细胞偏离未扰动状态的程度，但这种效应幅度忽略了一个根本问题：细胞是否“同向”移动？若两个扰动的幅度相同，但一个使细胞沿共同轨迹一致迁移，另一个则将其分散在表达空间中，则会产生定性差异的结局。我们提出几何稳定性指标 Shesha，以单个细胞位移向量与平均扰动方向之间的平均余弦相似度，量化单细胞扰动响应的方向一致性。在五个 CRISPR 数据集（2,200+ 扰动，涵盖 CRISPRa、CRISPRi 与混合筛选）中，稳定性与效应幅度高度相关（Spearman ρ=0.75–0.97），跨数据集校准相关性达 0.97。关键在于，二者解耦的“失和”案例暴露了调控结构：多效主调控因子（如 CEBPA 与 GATA1）需支付“几何税”，产生大而分散的位移；而谱系特异性因子（如 KLF1）则产生紧密协调的响应。控制幅度后，几何不稳定性仍与伴侣蛋白激活升高独立相关（HSPA5/BiP；偏 ρ=–0.34 与 –0.21），且高稳定性/高应激象限系统性地缺失。该幅度-稳定性关系在 scGPT 基础模型嵌入中依旧成立，证实其为生物状态空间的属性，而非线性投影所致。扰动稳定性为筛选中的靶点优先级、细胞制造的表型质控，以及 in silico 扰动预测评估，提供了互补的新维度。

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