医学中的微气泡

# 微气泡 - 《进行中作品》杂志 来源: https://worksinprogress.co/issue/microbubbles/ 医学的核心难题之一，是在正确的时间、正确的位置、以正确的浓度在体内递送药物。在许多情况下，注射的癌症药物剂量中，**实际到达肿瘤的不到百分之一**（https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8756776/）。人体环境难以穿越，且对外来物质毫不留情。一些药物需要逃避免疫细胞，许多药物因递送失败而功亏一篑。而大脑更是壁垒森严。它有一道防御屏障，几乎排除了所有大分子药物，如抗体疗法和纳米颗粒，以及大多数小分子药物，如大多数化疗药物。这使得治疗癫痫、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病**远比治疗身体其他部位的疾病困难**（https://ijponline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13052-018-0563-0）。 为了克服这些问题，研究人员长期以来一直在尝试设计能够将药物运送到目的地，同时保护它们免受人体防御系统攻击的载体。这些载体包括：**纳米颗粒**（https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2189773/），由金属、聚合物或脂质制成的微小结构，大小约为人类头发丝直径的千分之一；**脂质体**（https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9118483/），一种脂肪球状囊泡，其壁由与细胞膜相同的材料制成；以及**纳米机器人**（https://www.sciencedirect.com/topics/engineering/nanobots），一种假想的微型机器，能够在分子或细胞层面执行任务。 **《进行中作品》简讯** 将《进行中作品》的新文章直接发送到您的邮箱。 但所有这些载体都面临挑战。肝脏和脾脏会拦截大部分纳米颗粒，使其在到达目标之前就被清除（尽管它们仍对某些乳腺癌和肺癌显示出希望，因为它们能更容易地渗透血管）。脂质体也面临类似问题：肝脏中的**巨噬细胞**（https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2020.00218/full）会在其运输过程中识别并吞噬大部分脂质体。功能性纳米机器人仍然**遥遥无期**（https://www.mdpi.com/2076-3417/11/21/10385）。而且大多数载体都无法到达大脑。这些正是微气泡可能跨越的部分障碍。 ### **气泡中的男孩** 微气泡正如其名：微小的充气**气泡**（https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/microbubble）。科学家们对其进行了进一步改造，使其外面包覆一层保护性外壳，并能够携带药物或遗传物质到达体内细胞。它们是微观的，大约与蜘蛛丝一样粗，但仍比纳米颗粒或脂质体大数百倍或数千倍。这意味着它们太大，无法离开血流。相反，微气泡通过按需破裂来递送药物。 当它们破裂时，会短暂地强行打开原本无法穿透的生物屏障，例如**血脑屏障**（https://www.nature.com/articles/s41598-020-73312-9），使治疗药物得以通过。它们破裂产生的力量本身甚至可以作为治疗手段，因为它们也可用于粉碎**肾结石**（https://bjui-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bju.12996）。 Ambika Grover. 微气泡远大于脂质体或纳米颗粒。 图片 Ambika Grover. 微气泡最初是为了帮助放射科医生读取扫描图像而开发的。20世纪60年代末，罗切斯特大学的医生正在使用超声波拍摄心脏结构图像，这时他们**意外发现**（https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9288183/）。当他们在心脏附近的静脉中注射生理盐水时，超声波图像**被一团明亮的信号照亮**（https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9288183/#:~:text=In%201968%2C%20following%20the%20observation,this%20study%2C%20Gramiak%20et%20al.）。这些闪光是由注射液体时产生的微小气泡造成的：声波相当平稳地穿过血液和组织，但一旦遇到气体，密度的变化会将声波反射回传感器。 这一发现成为检测心脏结构缺陷的标准技术：如果在扫描中气泡从一个腔室进入另一个腔室，则表明存在孔洞。但这些气泡寿命短且大小不一，因此研究人员开始**尝试**（https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4584939/）其他可注射物质，包括血液和医用染料，以产生更强、更稳定的信号。这些用于制造可靠的超声波造影剂的努力，标志着我们现在所谓的**医用微气泡**（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22352767/）的开端。 在接下来的几十年里，研究人员从使用手头可得的物质进行实验，转变为从头开始精心设计微气泡，赋予它们由脂质、蛋白质或聚合物制成的薄外壳，以控制其大小并使其足够稳定以具有临床实用性。 一种构建**保护性外壳**（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0301562998000349）的方法是使用**白蛋白**（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459198/），它作为蛋清中的蛋白质为人熟知，但也是血液中最常见的蛋白质，用于在体内运送分子。由于人体本身就会大量产生它，所以不会引发免疫反应，可以用于医疗用途。它还具有有用的结构特性：它会展开并硬化成足够坚固的外壳以承受血液循环，但又足够脆，可以在受到聚焦声波冲击时破裂。Albunex，一种白蛋白包被、充满空气的微球，于20世纪90年代初获得了FDA**批准**（https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2889676/），用于心脏超声波检查，特别是使心脏左心室内壁在扫描中可见。与空气气泡不同，这些白蛋白包被的微气泡在冷藏条件下可稳定保存至少两年。 研究人员还发现，他们可以通过**声处理**（https://www.sciencedirect.com/topics/engineering/sonication）——用高能声波冲击富含蛋白质的液体——来制造更坚固的外壳。强烈的能量使蛋白质分子自发聚集，其疏水侧朝内朝向气体，亲水侧朝外，同时声学能量将它们化学交联固定，形成坚硬的壳。不幸的是，内部的空气很容易溶解到周围的血液中，导致气泡在几秒钟内塌缩。科学家们发现，通过用更重、溶解度更低的气体（如全氟化碳和六氟化硫）代替空气，可以显著延长气泡寿命，这些气体在外壳内停留足够长的时间，以具有临床实用性。这些第二代微气泡可以在血液中持续存在几分钟，并能显著增强心脏和肝脏的超声波图像。 Joshua Owen. 微气泡（较小的圆圈）附着在微珠（较大的圆圈）表面。 图片 ### **医学巡航导弹** 作为气泡，微气泡除了反射声音和携带物质外，还有许多其他有趣的性质：它们可以膨胀、收缩和破裂。 这种行为被称为**空化**（https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9414228/#:~:text=The%20ultrasound%2Dmediated%20microbubble%20cavitation%20effect%20refers%20to%20a%20series,59%2C60%2C61%5D.），物理学家对此已不陌生：当气泡塌缩时，会产生短暂的压力脉冲，可以推动周围材料。华盛顿大学的研究员Lawrence Crum在**较大的气泡**（https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0041624X8490057X）中证明了这一点，但问题在于这些力能否在活体组织中有用地加以利用。 斯坦福大学的一个小组发现他们可以做到。在较低强度下，空化并不会破坏细胞。相反，它会暂时松动血管壁，并在细胞膜上打出小的、可逆的孔洞，这一过程称为**声孔效应**（https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/sonoporation）。这为药物递送开辟了新的可能性，尤其是在大脑中，因为**血脑屏障**（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27306666/）严格控制着可以进入的物质。声孔效应提供了一种**暂时、局部地打开该屏障**（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11526261/）的方法，让药物通过而不会永久破坏它。 气泡还会随周围环境运动：风、水、血液。在血流中，这通常意味着被血流冲走，无法控制它们最终到达何处。西北大学的科学家假设，通过引导气泡，他们可以控制药物。他们最终在**20世纪80年代初**（https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/027753798390408X?via%3Dihub）解决了这个问题，方法是将**磁性纳米颗粒**（https://www.tandfonline.com/doi/10.3109/02656736.2012.668639?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed#d1e226）附着在用白蛋白制成的微气泡外壳上，并对患有尾部肿瘤的大鼠进行治疗：将微气泡注射到附近的动脉中，然后用磁铁在肿瘤部位捕获气泡。 ### **微气泡的未来** 微气泡自20世纪90年代以来就已用于诊断，但尚未获批用于递送药物治疗。这其中的部分原因在于它们的测试方式。已经投入临床使用的微气泡造影剂相对容易评估。治疗性气泡则更难，因为它们的成功取决于气泡是否到达目标以及它们携带的治疗药物是否真正有效。外部超声波系统增加了另一层复杂性，因为研究人员需要确保超声波脉冲也能正确、可靠地工作。造影气泡也起步较早：它们首先被开发出来，并通过20世纪90年代的大型多中心试验在**数千名患者**（https://academic.oup.com/ehjcimaging/article/10/1/26/2465536）中建立了安全记录，而治疗性微气泡仍在追赶。 但研究人员正在探索它们在一系列疾病中的应用：**溶解中风患者的血栓**（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499977/）、将化疗药物直接递送到肿瘤、为脑癌治疗打开血脑屏障，甚至将mRNA等遗传物质靶向递送到特定组织。 微气泡与许多其他递送平台不同，因为它们可以被引导。但有些应用场景比另一些更有前景：目标物理上可及的疗法，例如边界清晰的肿瘤或血管中的血栓，比那些问题分散在多个组织中的弥漫性疾病更适合使用微气泡。 脑癌可能是一个有前景的领域：微气泡可以打开血脑屏障，针对胶质母细胞瘤患者的**早期试验**（https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(23)00112-2/abstract）表明，这种方法可行且副作用可控，如短暂的头痛。在**一项小型先导试验**（https://link.springer.com/article/10.1007/s11060-023-04517-x）中，利用气泡破裂产生的空化效应来为肿瘤供氧，否则这些肿瘤更难用放射疗法治疗。 胰腺癌是另一个领域：在**2016年的一项小型先导试验**（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016836591630949X）中，接受微气泡递送吉西他滨治疗的患者平均存活时间比对照组多八个月，并且能够耐受更多治疗周期。这些都是小规模试验，类似结果需要在更大范围内复制。 同样的想法很可能扩展到癌症之外。治疗缺血性中风时，医生目前通过静脉注射一种名为**tPA**（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499977/）的溶栓蛋白质，但由于它会在全身循环，也会干扰其他部位的正常凝血。微气泡可以在血栓部位直接释放tPA，从而避免这种权衡。同样，它们还提供了一种将**阿霉素**（https://en.wikipedia.org/wiki/Doxorubicin）和**吉西他滨**（https://en.wikipedia.org/wiki/Gemcitabine）等化疗药物直接递送到肿瘤的方法，从而保护心脏、肝脏和骨髓免受高全身剂量带来的损伤。对于mRNA疗法，包括针对Covid-19开发的疫苗，目前的递送系统会将疫苗分布到许多组织中，造成大量浪费。 肾结石是另一个选择，作为一种可以用微气泡粉碎的物理对象。研究人员**提出**（https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4433869/）了一种方法：给微气泡配备能够特异性地结合大多数肾结石中矿物质的化学标签，然后通过超声波脉冲触发空化，从内部将其粉碎。用于肾结石的聚焦超声设备已经**获得FDA批准**（https://www.fusfoundation.org/diseases-and-conditions/kidney-stones/），这表明监管机构对更广泛的方法感到满意。 大多数药物递送是全身性的：药物在全身循环，只有一小部分到达预期部位；其余要么被浪费，要么引起脱靶副作用。而微气泡则不同，它们可以在血流中携带治疗药物，并在外部超声波脉冲的引导下**精确释放**（https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S138589471631155X）到需要的地方。事实证明，要解决医学上一些未解决的问题，有时你需要思考得非常、非常微小，然后一举突破。