AlphaGenome Atlas：人类基因组中每个DNA碱基变化的预测图谱

# AlphaGenome 图谱：人类基因组中每种可能DNA字母变化的预测地图 来源：https://deepmind.google/blog/alphagenome-atlas-a-predictive-map-of-every-possible-dna-letter-change-in-the-human-genome/ 2026年9月8日 | 科学 如何预测人类基因组中每种可能的单字母DNA变异的分子影响，将如何加速我们对生物学的理解。 今天，我们推出AlphaGenome图谱：一个包含**90亿种单核苷酸变异（即所有可能的单字母变化）**预测效应的平台。这是关于基因突变如何影响分子生物学的最全面目录，并通过一个直观且免费的网站门户（https://alphagenome.google/atlas）供学术研究使用。 DNA是生命的语言。掌握它是一项伟大的挑战，它可能彻底改变我们理解生物学和治疗疾病的能力。但进展一直受限于一个根本问题：如何解释遗传变异如何在分子水平上影响生物学。人类基因组中大约有90亿种可能的单字母突变，在实验室中逐一测试几乎是不可能的。 Google DeepMind 已经通过 AlphaGenome 在这方面取得了进展。AlphaGenome 是一个人工智能（AI）模型，可以预测遗传变异如何影响生物过程。AlphaGenome 有助于分析特定变异，并在研究中得到了广泛应用，但我们希望向研究人员展示整个基因组变异的全景图。 通过大规模预计算 AlphaGenome 的预测结果，我们创建了一个易于访问的资源，极大地扩展了该模型的应用范围。正如地图集是将海拔和位置等地理特征连接起来的地图集合一样，AlphaGenome 图谱绘制了 DNA 变异在整个基因组中的分子效应。 为了帮助科学家快速找到影响最大的遗传变化，我们还发布了 AlphaGenome 变异影响（AVI）分数。AVI 结合了 AlphaGenome 和 AlphaMissense（我们用于预测改变蛋白质的 DNA 变异影响的模型）的优势，将两个模型的预测浓缩为一个数字。现在，研究人员可以快速对变异进行排序，同时解释其分子效应。 我们信任的外部合作者已经使用 AlphaGenome 图谱，在未解决的罕见疾病研究中识别并实验验证了关键变异，并找到了与常见性状相关的罕见变异。 AlphaGenome 图谱现已通过一个直观的网站门户（https://alphagenome.google/atlas）、我们的AlphaGenome API（https://github.com/google-deepmind/alphagenome）以及作为Google Antigravity（https://antigravity.google/use-cases/science）中的一个技能提供。 ## AlphaGenome 图谱 AlphaGenome 图谱是一个庞大的 1 PB 数据集，比 AlphaFold 数据库大 30 多倍。当我们在 2022 年扩展 AlphaFold 数据库时，我们将可用的 3D 结构信息从约 19 万个实验结构增长到超过 2 亿个结构预测——涵盖了科学界已知的几乎所有已编目的蛋白质。该数据库提供了一个无需编程经验的研究人员也能使用的门户，提供直观的可视化，并使大规模蛋白质结构分析变得更加容易。它迅速成为推动生命科学领域发现的关键资源，并继续加速研究人员在无数领域的重要工作。 在构建 AlphaGenome 图谱时，我们同样致力于让预测更易获取，并为科学家提供一种直观的方式来探索庞大的数据集。 AlphaGenome 图谱提供了几个强大且相互关联的资源，允许研究人员将变异直接与其破坏的功能性 DNA 序列联系起来。 - **分子效应预测**：图谱包含数千种针对每个变异的分子效应预测，涵盖基因调控的多个重要方面，跨越数百种人类和小鼠细胞类型及组织。这构成了其他资源的基础。 - **AVI 分数**：一个描述每个遗传变异影响的单一数字。 - **AVI 特征归因**：每个 AVI 分数还与驱动它的不同生物学特征相关联，例如 AlphaGenome 预测的基因调控方面或来自 AlphaMissense 的蛋白质影响分数。 - **DNA 序列基序**：一个全面的、包含超过 2500 个重复出现的 DNA 序列（即基因组的“词汇”）及其位置的集合。 这些资源共同支持研究人员进行广泛的遗传研究任务，从快速变异排序到深入探索变异功能。 广泛的社区协作指导了 AlphaGenome 图谱的设计。AVI 分数帮助研究人员根据潜在影响快速评分和对变异进行排序。至关重要的是，它同时适用于编码区域（占基因组编码蛋白质的 2%）和非编码区域（其余 98%），后者调控基因活性并包含大多数与性状相关的变异。 我们的测试表明，AVI 分数在许多变异致病性和罕见疾病基准测试中均表现出最佳性能。为了帮助解释这些分数，我们还计算了 AVI 特征归因，以突出显示每个变异最可能破坏哪些分子过程，例如 RNA 剪接或基因表达。 **AlphaGenome 图谱概览。** **(1)** 为超过 90 亿种单核苷酸变异在全基因组范围内生成了预计算效应。 **(2)** 据此，为每个变异推导出等位基因分辨率的 AlphaGenome 变异影响（AVI）分数。为了便于解释变异，AlphaGenome 图谱随后将 AVI 分数分解为可解释类别（如染色质可及性、剪接和保守性）的可加性特征贡献。 **(3)** 预计算的变异效应、AVI 分数和 AVI 特征归因相互关联，加上一个全基因组范围内*从头*发现的基序汇编，从而能够对变异功能进行高分辨率的机制洞察。 ## 现实世界影响：从罕见疾病到群体遗传学和分子生物学 AlphaGenome 图谱提供了基因组的高分辨率全局视图。当这些大规模预测应用于具体的研究问题时，它们变得最有价值。通过将这些数据转化为可操作的生物学见解，我们的学术合作伙伴已经揭示了遗传变异与疾病之间的联系。 **理解未解决的罕见疾病。**理解罕见疾病的一个主要障碍是，在成千上万个候选变异中定位少数致病变异这项艰巨的任务。与GREGoR联盟（https://gregorconsortium.org/）合作，研究人员应用 AVI 分数来优先考虑这些在未解决的罕见疾病研究中如同“大海捞针”般的遗传变异。当Broad研究所的Laura Covill (https://scholar.google.com/citations?user=2Hm3siUAAAAJ&hl=en) 和Anne O’Donnell-Luria (https://www.broadinstitute.org/bios/anne-o%E2%80%99donnell-luria) 及其同事使用 AVI 分数来优先考虑驱动罕见疾病的变异时，他们发现了一个影响名为*DNM1*基因的变异，该变异与癫痫性脑病密切相关。 至关重要的是，构成AVI分数的AlphaGenome预测准确地揭示了该变异的作用机制：它产生了一个不正确的剪接位点（细胞遗传指令中的一个错误），导致最终蛋白质的异常延伸。实验筛选验证了这一研究预测，并发现了具有类似效应的邻近变异，表明图谱是理解具有重大影响的基因组变异的强大工具。 **绘制与蛋白质水平和复杂性状相关的罕见变异图谱。**超越单个罕见疾病的研究，AlphaGenome 图谱可以帮助揭示普通人群中常见性状的遗传结构。识别哪些罕见的非编码变异与特定性状或疾病相关是出了名的困难，因为大量无害的遗传变化会造成统计上的“背景噪音”。 为了测试 AlphaGenome 图谱如何提高我们发现影响人类性状的非编码变异的能力，埃克塞特大学医学研究委员会研究员 Gareth Hawkes（https://experts.exeter.ac.uk/28140-gareth-hawkes）将 AlphaGenome 图谱应用于超过 54,000 名英国生物银行参与者的全基因组数据，使这些难以捉摸的信号更加明显。通过根据预测的分子效应对罕见变异进行分组，Hawkes 发现了 22% 更多的非编码遗传关联，否则这些关联在统计噪音中将无法检测到。这使得 Hawkes 能够精确定位驱动人体关键蛋白质丰度的特定调控变异，包括 PLA2G7（与衰老相关）和 EGLN1（一个重要的细胞氧传感器）。 更进一步，Hawkes 使用 AlphaGenome 图谱来研究英国生物银行中数亿个非编码变异如何可能与体重指数相关。通过专注于图谱预测影响最大的 1% 非编码变异，他确定了 19 个基因组区域，这可能有助于指导针对这一性状的下一阶段靶向研究。 **识别基因组的调控“词汇”。**图谱还可用于识别哪些重复出现的短序列或基序正在为不同基因的不同细胞类型驱动不同的分子过程。这些基序可以提供关键线索，例如定位转录因子（打开或关闭基因的蛋白质）的结合位点，并为非编码变异提供额外的解释。Stowers医学研究所的 Julia Zeitlinger（https://www.stowers.org/people/julia-zeitlinger）和 Melanie Weilert（https://labs.stowers.org/zeitlinger/people/melanie-weilert?modal=true）就使用了这个资源，例如，他们用它来分类哪些转录因子仅影响DNA的可及性，而哪些还能同时开启和关闭基因。 ## 加速基因组发现 通过 AlphaGenome 图谱，我们正在创建新的信息层，这将有助于进一步加深我们对人类遗传密码的理解。我们希望这将成为科学家宝贵的资源，但我们也将其视为一个基线而非终点。随着我们像 AlphaGenome 这样的 AI 模型不断改进，我们绘制的整个人类基因组图谱将变得越来越全面和精确。 AlphaGenome 图谱本身功能强大，但它也代表了朝着为生物学家提供广泛、统一解决方案的愿景迈出的一步。其资源可以整合到我们更广泛的智能体系统中，例如 Google Antigravity（https://antigravity.google/use-cases/science），以帮助增强端到端的科学工作流程。 同样重要的是，AlphaGenome 图谱的科学知识应被广泛获取，因此我们从今天起已通过我们的网站（https://deepmind.google.com/science/alphagenome/atlas）供非商业用途使用，并且很快也将通过 Google Cloud 供商业用途使用。（AlphaGenome 基础模型已通过 GitHub（https://github.com/google-deepmind/alphagenome_research）和 AlphaGenome API（https://github.com/google-deepmind/alphagenome）供学术使用，并且也可以通过 Cloud 上的 Model Garden（https://docs.cloud.google.com/gemini-enterprise-agent-platform/models/open-models/alphagenome）供商业使用）。 这些工具将共同帮助研究人员和行业合作伙伴加速生物发现的进程：寻找新的治疗靶点，更好地理解遗传疾病，并推动下一波靶向实验验证。 ## 致谢 我们感谢来自埃克塞特大学、Broad研究所、波士顿儿童医院、Stowers医学研究所、哈佛大学、纪念斯隆-凯特琳癌症中心、麻省总医院基因组医学中心和堪萨斯大学医学中心的研究合作伙伴。 这项工作得以完成，要感谢以下人员的贡献：Jun Cheng, Kyle R. Taylor, Lauren Nicolaisen, Joshua Pan, Clare Bycroft, Matteo Perino, Tom Ward, Raina W. Thomas, Natasha Latysheva, Gareth Hawkes, Laura E. Covill, Melanie Weilert, Maile J. Hirschmann, Xi Dawn Chen, Robin N Beaumont, V Kartik Chundru, Michael N Weedon, Simon Bourdareau, Hoyin Chu, Dhavi Hariharan, Thais Kagohara, Lucas Tenório, Yosuke Ushigome, Amanda Stafford, Courtney A. Shearer, Barbara Ikica, Ada Fang, Mouad Naciri, Victoria Johnston, Richard Green, Elisa Lai Hong Wong, Vincent Dutordoir, Anne Mottram, Adam Gayoso, Eirini Arvaniti, Guido Novati, Heidi L. Rehm, Fei Chen, Caleb A. Lareau, Caroline F Wright, Anne O'Donnell-Luria, Julia Zeitlinger, Pushmeet Kohli, Žiga Avsec。 我们感谢队友和合作者的技术支持与反馈，包括：Kathryn Tunyasuvunakool, Alexander Karollus, Risha Patel, Francesca Pietra, Alisha Eastep, Doga Fadillioglu, Charlie Taylor, Raphael Aboyeji, Uchechi Okereke, Gemma Gibbs, Olufemi Duduyemi, Juan Mateos-Garcia, Mariana Felix, Sahar Abdulrahman, Antonia Mould, Rachael Tremlett, Chang Yun, Salil Deshpande, Anshul Kundaje, Samantha Bryen, Greg Findlay, Phoebe Dace, Kinga Bujakowska, Emma Sherrill, Aubrie Soucy Verran, Boxun Zhao, Tim Yu, Francesca Pietra, Brendah Namugamba, Cassie Gray, Daniel MacArthur, Lingyi Wang, Marc Mansour, Mohamad Hajjari, Mounica Vallurupalli, Philip Montgomery, Phoebe Dace, Roisin Sullivan, Sam Bryen, Teresa Niccoli。 最后，我们感谢 Evie Gray, Adriana Fernandez Lara, Alex Wilkins, Danielle Breen, Mariana Montes, Inês Ayer, Ryan Smith, Ross West 和 Gaby Pearl 在传播这项工作中的专业知识。 --- ### AlphaGenome ### AlphaGenome：旨在更好地理解基因组的AI